Toediening van prednisolon bij patiënten met onverklaarbare terugkerende miskramen (PREMI)

Grondgedachte:

Terugkerende miskraam (RM) wordt gedefinieerd als 2 of meer spontane miskramen. Het treft 3% van alle vruchtbare paren en bij minder dan 50% kan een onderliggende oorzaak worden vastgesteld. Tot nu toe toonde geen van de therapieën die werden getest bij vrouwen met onverklaarde RM een verbetering van het aantal levend geborenen (LBR).

Aangezien de foetus een semi-allotransplantaat is, dat tijdens een normale zwangerschap aan immuunafstoting van de moeder ontsnapt, hebben veel onderzoeken de betrokkenheid van immunologische mechanismen bij RM voorgesteld.

Glucocorticoïden kunnen een effect hebben op deze mechanismen. Een recente meta-analyse heeft inderdaad een gunstig effect op het aantal levendgeborenen aangetoond voor behandeling met prednisolontherapie (RR 1,58, 95% BI 1,23-2,02). De geïncludeerde onderzoeken waren echter onvoldoende krachtig, verschilden in inclusiecriteria of bevatten co-interventie met heparine en aspirine. Bovendien werden de meeste patiënten geselecteerd op basis van de dichtheid van natuurlijke killercellen in eerdere baarmoederbiopten, hoewel dit nog geen geldige biomarker is gebleken.

Doelstellingen:

Om de effectiviteit van toediening van prednisolon, in vergelijking met placebo, op de LBR te beoordelen in een niet-geselecteerde populatie van vrouwen met onverklaarde RM.

Secundair wordt de effectiviteit van prednisolon op de LBR in verschillende subgroepen, de verdraagbaarheid en veiligheid van prednisolon, de kosteneffectiviteit en het effect op immuuncelniveaus bestudeerd.

Belangrijkste onderzoeksparameters/eindpunten:

Primaire uitkomstmaat: percentage levendgeborenen Secundaire uitkomstmaat: percentage miskramen, percentage doorgaande zwangerschappen, bijwerkingen (waaronder bijwerkingen en zwangerschapscomplicaties), niveau van deciduale immuuncellen en directe kosten.

Proefopzet:

Gerandomiseerde dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie in meerdere centra. Follow-up periode eindigt 3 maanden na bevalling (12 maanden na randomisatie).

Proefpopulatie:

Vrouwen met een onverklaarbare herhaalde miskraam, waaronder minimaal 2 miskramen, in de leeftijd van 18-39 jaar worden geworven voor een nieuwe zwangerschap met AD <7 weken uit 10 deelnemende centra in Nederland (Coördinatiecentrum Leids Universitair Medisch Centrum, LUMC).

Diagnose onverklaarbare herhaalde miskramen is gebaseerd op de nieuwste ESHRE-richtlijn.

Interventie:

Na een volledig diagnostisch onderzoek zullen in aanmerking komende vrouwen worden gevraagd om een ​​monster menstruatiebloed af te nemen. Patiënten worden vervolgens gerandomiseerd voor prednisolon of placebo in een volgende zwangerschap. Vrouwen worden willekeurig in een verhouding van 1:1 toegewezen aan prednisolontabletten (20 mg per dag gedurende 6 weken, 10 mg per dag gedurende 1 week, 5 mg per dag gedurende 1 week) of identieke placebotabletten.

De deelnemers krijgen dan prenatale consulten volgens de standaardzorg bij hun eigen behandelend arts. Alle patiënten wordt gevraagd vragenlijsten in te vullen bij randomisatie en 3, 6 en 12 maanden na randomisatie. In een subgroep van patiënten die deelnemen aan het LUMC en Radboud MC zullen aanvullende analyses worden uitgevoerd, gericht op het ophelderen van het effect van prednisolon op het niveau van verschillende immuuncelpopulaties in miskraamweefsel of placenta.

Ethische overwegingen met betrekking tot de klinische proef, inclusief het verwachte voordeel voor de individuele proefpersoon of groep patiënten vertegenwoordigd door de proefpersonen, evenals de aard en omvang van belasting en risico's:

In de PREMI-studie zullen de onderzoekers het effect van prednisolon op het aantal levendgeborenen evalueren bij patiënten met RM in een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie. De risico's en belasting van deelname aan het onderzoek worden als klein ingeschat. Het risico van deelname is het risico van prednisolongebruik; er is substantieel bewijs dat prednisolon in deze dosering en gebruik in het eerste trimester veilig is voor moeder en foetus.

Patiënten kunnen echter belemmeringen ervaren voor deelname aan deze studie, vanwege de mogelijke toewijzing aan de placebo-arm (met een mogelijk nihil effect op de uitkomst van de zwangerschap), evenals mogelijke bijwerkingen. Gezien het laatste waren in een eerdere haalbaarheidsstudie geen bijwerkingen ernstig genoeg voor vrouwen om te stoppen met het innemen van medicatie. Om de meest geldige resultaten vast te stellen, is er bovendien geen andere solide manier om deze onderzoeksvraag te beantwoorden dan door een goed opgezette, dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT uit te voeren.