Prednisolonadministration hos patienter med oförklarade återkommande missfall (PREMI)

Logisk grund:

Återkommande missfall (RM) definieras som 2 eller fler spontana missfall. Det drabbar 3 % av alla fertila par och hos mindre än 50 % kan en underliggande orsak identifieras. Hittills har ingen av de terapier som testats hos kvinnor med oförklarad RM visat förbättring av antalet levande födslar (LBR).

Eftersom fostret är ett semi-allotransplantat, som undkommer moderns immunavstötning under normal graviditet, föreslog många studier involvering av immunologisk mekanism i RM.

Glukokortikoider kan ha en effekt på dessa mekanismer. Faktum är att en färsk metaanalys har visat en gynnsam effekt på levande födelsetal för behandling med prednisolonterapi (RR 1,58, 95 % CI 1,23-2,02). De inkluderade försöken var dock otillräckligt drivna, skilde sig åt i inklusionskriterier eller innehöll samintervention med heparin och aspirin. Dessutom valdes de flesta patienter ut utifrån den naturliga mördarcelltätheten i tidigare livmoderbiopsi, även om detta ännu inte har visat sig vara en giltig biomarkör.

Mål:

För att bedöma effektiviteten av administrering av prednisolon, jämfört med placebo, på LBR i en oselekterad population av kvinnor med oförklarad RM.

Sekundärt studeras prednisolons effektivitet på LBR i olika undergrupper, tolerabiliteten och säkerheten för prednisolon, kostnadseffektiviteten och effekten på immuncellsnivåerna.

Huvudstudieparametrar/endpoints:

Primärt utfall: antal levande födslar Sekundärt utfall: missfallsfrekvens, pågående graviditetsfrekvens, biverkningar (inklusive biverkningar och graviditetskomplikationer), deciduell immuncellsnivå och direkta kostnader.

Testdesign:

Randomiserad dubbelblind, placebokontrollerad klinisk multicenterprövning. Uppföljningsperioden slutar 3 månader efter förlossningen (12 månader efter randomisering).

Provpopulation:

Kvinnor med oförklarade återkommande missfall, inklusive minst 2 missfall, i åldern 18-39 år rekryteras i en ny graviditet med AD <7 veckor från 10 deltagande center i Nederländerna (Coordinating center Leiden University Medical Centre, LUMC).

Diagnos av oförklarade återkommande missfall baseras på senaste ESHRE-riktlinjen.

Intervention:

Efter en fullständig diagnostisk upparbetning kommer berättigade kvinnor att uppmanas att ta ett prov av menstruationsblod. Patienterna randomiseras sedan för prednisolon eller placebo i en efterföljande graviditet. Kvinnor tilldelas slumpmässigt i förhållandet 1:1 till prednisolontabletter (20 mg dagligen i 6 veckor, 10 mg dagligen i 1 vecka, 5 mg dagligen i 1 vecka) eller identiska placebotabletter.

Deltagarna får sedan förlossningsbesök enligt standardvård med egen behandlande läkare. Alla patienter kommer att uppmanas att fylla i frågeformulär vid randomisering och 3, 6 och 12 månader efter randomisering. I en undergrupp av patienter som deltar i LUMC och Radboud MC kommer ytterligare analyser att utföras, som syftar till att belysa prednisolons effekt på nivån av olika immuncellspopulationer i missfallsvävnad eller placenta.

Etiska överväganden i samband med den kliniska prövningen, inklusive den förväntade nyttan för den enskilda individen eller patientgruppen som representeras av prövningspersonerna samt arten och omfattningen av bördan och riskerna:

I PREMI-studien kommer forskarna att utvärdera effekten av prednisolon på antalet levande födslar hos patienter med RM i en randomiserad, placebokontrollerad studie. Riskerna och bördan för att delta i försöket uppskattas som små. Risken för deltagande är risken för prednisolonanvändning; Det finns betydande bevis för att prednisolon i denna dos och användning under första trimestern är säkert för mor och foster.

Patienter kan dock uppleva hinder för deltagande i denna studie, på grund av den möjliga tilldelningen till placebo-armen (med en möjlig noll effekt på graviditetsutfallet), såväl som potentiella biverkningar. Med tanke på det senare, i en tidigare genomförbarhetsprövning var inga biverkningar tillräckligt allvarliga för att kvinnor skulle sluta ta medicin. Dessutom, för att fastställa de mest giltiga resultaten som möjligt, finns det inget annat solidt sätt att besvara denna forskningsfråga än genom att genomföra en väldesignad dubbelblind placebokontrollerad RCT.