Prednisolon-Verabreichung bei Patienten mit ungeklärten wiederkehrenden Fehlgeburten (PREMI)

Begründung:

Wiederkehrende Fehlgeburten (RM) sind definiert als 2 oder mehr spontane Fehlgeburten. Sie betrifft 3 % aller fruchtbaren Paare und bei weniger als 50 % kann eine zugrunde liegende Ursache identifiziert werden. Bisher zeigte keine der bei Frauen mit ungeklärter RM getesteten Therapien eine Verbesserung der Lebendgeburtenrate (LBR).

Da der Fötus ein Semi-Allotransplantat ist, das der mütterlichen Immunabstoßung in der normalen Schwangerschaft entgeht, schlugen viele Studien die Beteiligung des immunologischen Mechanismus bei RM vor.

Glukokortikoide könnten diese Mechanismen beeinflussen. Tatsächlich hat eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse eine positive Wirkung auf die Lebendgeburtenrate für die Behandlung mit Prednisolontherapie gezeigt (RR 1,58, 95 % CI 1,23-2,02). Die eingeschlossenen Studien waren jedoch unzureichend gepowert, unterschieden sich in den Einschlusskriterien oder enthielten eine Co-Intervention mit Heparin und Aspirin. Darüber hinaus wurden die meisten Patienten anhand der natürlichen Killerzelldichte in einer vorherigen Uterusbiopsie ausgewählt, obwohl sich dies noch nicht als gültiger Biomarker erwiesen hat.

Ziele:

Bewertung der Wirksamkeit der Prednisolon-Verabreichung im Vergleich zu Placebo auf die LBR bei einer unselektierten Population von Frauen mit ungeklärter RM.

Sekundär wird die Wirksamkeit von Prednisolon auf die LBR in verschiedenen Untergruppen, die Verträglichkeit und Sicherheit von Prednisolon, die Kosteneffizienz und die Wirkung auf die Immunzellwerte untersucht.

Hauptstudienparameter/-endpunkte:

Primärer Endpunkt: Lebendgeburtenrate Sekundärer Endpunkt: Fehlgeburtenrate, anhaltende Schwangerschaftsrate, unerwünschte Ereignisse (einschließlich Nebenwirkungen und Schwangerschaftskomplikationen), dezidualer Immunzellspiegel und direkte Kosten.

Versuchsdesign:

Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische klinische Studie. Die Nachbeobachtungszeit endet 3 Monate nach der Entbindung (12 Monate nach der Randomisierung).

Versuchspopulation:

Frauen mit unerklärlichen wiederholten Fehlgeburten, einschließlich mindestens 2 Fehlgeburten, im Alter von 18 bis 39 Jahren werden in einer neuen Schwangerschaft mit AD < 7 Wochen von 10 teilnehmenden Zentren in den Niederlanden (Koordinierungszentrum Leiden University Medical Centre, LUMC) rekrutiert.

Die Diagnose unerklärlicher wiederkehrender Fehlgeburten basiert auf der neuesten ESHRE-Richtlinie.

Intervention:

Nach einer vollständigen diagnostischen Aufarbeitung werden geeignete Frauen gebeten, eine Probe von Menstruationsblut zu entnehmen. Die Patientinnen werden dann in einer nachfolgenden Schwangerschaft für Prednisolon oder Placebo randomisiert. Frauen werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 Prednisolon-Tabletten (20 mg täglich für 6 Wochen, 10 mg täglich für 1 Woche, 5 mg täglich für 1 Woche) oder identischen Placebo-Tabletten zugeteilt.

Die Teilnehmerinnen erhalten dann vorgeburtliche Besuche gemäß der Standardversorgung mit ihrem eigenen behandelnden Arzt. Alle Patienten werden gebeten, bei der Randomisierung sowie 3, 6 und 12 Monate nach der Randomisierung Fragebögen auszufüllen. In einer Untergruppe von Patienten, die an LUMC und Radboud MC teilnehmen, werden zusätzliche Analysen durchgeführt, die darauf abzielen, die Wirkung von Prednisolon auf das Niveau verschiedener Immunzellpopulationen in Fehlgeburtsgewebe oder Plazenta aufzuklären.

Ethische Erwägungen im Zusammenhang mit der klinischen Prüfung einschließlich des erwarteten Nutzens für den einzelnen Probanden oder die durch die Probanden repräsentierte Patientengruppe sowie Art und Umfang der Belastungen und Risiken:

In der PREMI-Studie werden die Forscher die Wirkung von Prednisolon auf die Lebendgeburtenrate bei Patienten mit RM in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie untersuchen. Die Risiken und Belastungen einer Studienteilnahme werden als gering eingeschätzt. Das Risiko der Teilnahme ist das Risiko der Anwendung von Prednisolon; Es gibt stichhaltige Beweise dafür, dass Prednisolon in dieser Dosierung und Anwendung im ersten Trimester sicher für Mutter und Fötus ist.

Patienten können jedoch aufgrund der möglichen Zuordnung zum Placebo-Arm (mit einem möglichen Nulleffekt auf den Schwangerschaftsausgang) sowie aufgrund möglicher Nebenwirkungen auf Hindernisse für die Teilnahme an dieser Studie stoßen. In Anbetracht letzterer waren in einer früheren Machbarkeitsstudie keine Nebenwirkungen so schwerwiegend, dass Frauen die Einnahme von Medikamenten abbrechen konnten. Um möglichst valide Ergebnisse zu erzielen, gibt es keinen anderen soliden Weg, diese Forschungsfrage zu beantworten, als die Durchführung einer gut konzipierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten RCT.