Podávání prednisolonu pacientům s nevysvětlitelnými opakovanými potraty (PREMI)

Odůvodnění:

Opakovaný potrat (RM) je definován jako 2 nebo více spontánních potratů. Postihuje 3 % všech plodných párů a u méně než 50 % lze identifikovat základní příčinu. Dosud žádná z terapií testovaných u žen s nevysvětlenou RM neprokázala zlepšení míry živé porodnosti (LBR).

Vzhledem k tomu, že plod je semialograft, který v normálním těhotenství uniká imunitní rejekci matky, mnoho studií navrhovalo zapojení imunologického mechanismu do RM.

Na tyto mechanismy by mohly mít vliv glukokortikoidy. Nedávná metaanalýza skutečně prokázala příznivý účinek na živou porodnost při léčbě prednisolonem (RR 1,58, 95% CI 1,23-2,02). Zahrnuté studie však nebyly dostatečně výkonné, lišily se v kritériích pro zařazení nebo obsahovaly kointervenci s heparinem a aspirinem. Kromě toho byla většina pacientek vybrána na základě přirozené hustoty zabíječských buněk v předchozí biopsii dělohy, i když se to ještě neprokázalo jako platný biomarker.

Cíle:

Zhodnotit účinnost podávání prednisolonu ve srovnání s placebem na LBR u neselektované populace žen s nevysvětlenou RM.

Sekundárně je studována účinnost prednisolonu na LBR v různých podskupinách, snášenlivost a bezpečnost prednisolonu, nákladová efektivita a vliv na hladiny imunitních buněk.

Hlavní parametry studie/koncové body:

Primární výsledek: míra porodnosti Sekundární výsledek: míra potratů, míra probíhajícího těhotenství, nežádoucí účinky (včetně vedlejších účinků a těhotenských komplikací), úroveň deciduálních imunitních buněk a přímé náklady.

Zkušební design:

Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multicentrická klinická studie. Sledovací období končí 3 měsíce po porodu (12 měsíců po randomizaci).

Zkušební populace:

Ženy s nevysvětlitelným opakovaným potratem, včetně nejméně 2 potratů, ve věku 18–39 let, jsou přijímány v novém těhotenství s AD < 7 týdnů z 10 zúčastněných center v Nizozemsku (koordinační centrum Leiden University Medical Centre, LUMC).

Diagnóza nevysvětlitelných opakovaných potratů vychází z nejnovější směrnice ESHRE.

Zásah:

Po kompletním diagnostickém vyšetření budou způsobilé ženy požádány o odběr vzorku menstruační krve. Pacienti jsou pak randomizováni pro prednisolon nebo placebo v následujícím těhotenství. Ženy jsou náhodně rozděleny v poměru 1:1 k tabletám prednisolonu (20 mg denně po dobu 6 týdnů, 10 mg denně po dobu 1 týdne, 5 mg denně po dobu 1 týdne) nebo identickým tabletám placeba.

Účastníci pak absolvují prenatální návštěvy dle standardní péče u vlastního ošetřujícího lékaře. Všichni pacienti budou požádáni, aby vyplnili dotazníky při randomizaci a 3, 6 a 12 měsíců po randomizaci. V podskupině pacientů účastnících se LUMC a Radboud MC budou provedeny další analýzy zaměřené na objasnění účinku prednisolonu na hladinu různých populací imunitních buněk v tkáni potratu nebo placenty.

Etická hlediska týkající se klinického hodnocení včetně očekávaného přínosu pro jednotlivého subjektu nebo skupinu pacientů zastoupených subjekty hodnocení, jakož i povaha a rozsah zátěže a rizik:

Ve studii PREMI budou vyšetřovatelé hodnotit účinek prednisolonu na živou porodnost u pacientů s RM v randomizované, placebem kontrolované studii. Rizika a zátěž spojená s účastí ve studii se odhadují jako malé. Riziko účasti je riziko užívání prednisolonu; existují podstatné důkazy, že prednisolon v tomto dávkování a použití v prvním trimestru je bezpečný pro matku i plod.

Pacienti však mohou zaznamenat překážky pro účast v této studii kvůli možnému zařazení do ramene s placebem (s možným nulovým účinkem na výsledek těhotenství), stejně jako potenciální vedlejší účinky. Pokud vezmeme v úvahu posledně uvedené, v předchozí studii proveditelnosti nebyly žádné vedlejší účinky natolik závažné, aby ženy přestaly brát léky. Kromě toho, abychom získali co možná nejplatnější výsledky, neexistuje jiný spolehlivý způsob, jak odpovědět na tuto výzkumnou otázku, než provedením dobře navržené dvojitě zaslepené placebem kontrolované RCT.