Применение преднизолона у пациенток с необъяснимым привычным невынашиванием беременности (PREMI)

Обоснование:

Привычное невынашивание беременности (РП) определяется как 2 или более самопроизвольных выкидышей. Он затрагивает 3% всех фертильных пар, и менее чем в 50% случаев можно выявить первопричину. До сих пор ни один из методов лечения, испытанных у женщин с необъяснимой РМ, не показал улучшения коэффициента живорождения (LBR).

Поскольку плод представляет собой полуаллотрансплантат, который избегает отторжения материнским иммунитетом при нормальной беременности, во многих исследованиях предполагалось участие иммунологического механизма в РМ.

Глюкокортикоиды могут влиять на эти механизмы. Действительно, недавний метаанализ показал положительное влияние терапии преднизолоном на уровень живорождения (ОР 1,58, 95% ДИ 1,23–2,02). Однако включенные испытания были недостаточно мощными, отличались критериями включения или содержали совместное вмешательство с гепарином и аспирином. Кроме того, большинство пациенток были отобраны на основе плотности естественных клеток-киллеров в предшествующей биопсии матки, хотя это еще не доказано как достоверный биомаркер.

Цели:

Оценить эффективность введения преднизолона по сравнению с плацебо в отношении LBR в неотобранной популяции женщин с необъяснимой РМ.

Во-вторых, изучается эффективность преднизолона в отношении LBR в различных подгруппах, переносимость и безопасность преднизолона, экономическая эффективность и влияние на уровни иммунных клеток.

Основные параметры/конечные точки исследования:

Первичный результат: уровень живорождения. Вторичный результат: частота выкидышей, частота продолжающихся беременностей, неблагоприятные события (включая побочные эффекты и осложнения беременности), уровень децидуальных иммунных клеток и прямые затраты.

Пробный дизайн:

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование. Период наблюдения заканчивается через 3 месяца после родов (12 месяцев после рандомизации).

Пробная популяция:

Женщины с необъяснимым привычным невынашиванием беременности, включая не менее 2 выкидышей, в возрасте 18-39 лет набираются в новую беременность с AD <7 недель из 10 участвующих центров в Нидерландах (Координационный центр Медицинский центр Лейденского университета, LUMC).

Диагностика невынашивания беременности без объяснения причин основана на последних рекомендациях ESHRE.

Вмешательство:

После полного диагностического обследования женщинам, имеющим право на участие в программе, будет предложено взять образец менструальной крови. Затем пациенток рандомизируют для получения преднизолона или плацебо при последующей беременности. Женщинам случайным образом в соотношении 1:1 назначаются таблетки преднизолона (20 мг в сутки в течение 6 недель, 10 мг в сутки в течение 1 недели, 5 мг в сутки в течение 1 недели) или идентичные таблетки плацебо.

Затем участники получат дородовые визиты в соответствии со стандартным уходом со своим лечащим врачом. Всем пациентам будет предложено заполнить анкеты при рандомизации, а также через 3, 6 и 12 месяцев после рандомизации. В подгруппе пациенток, участвующих в LUMC и Radboud MC, будут проведены дополнительные анализы, направленные на выяснение влияния преднизолона на уровень различных популяций иммунных клеток в ткани выкидыша или плаценте.

Этические соображения, касающиеся клинического исследования, включая ожидаемую пользу для отдельного субъекта или группы пациентов, представленных субъектами исследования, а также характер и степень бремени и рисков:

В исследовании PREMI исследователи оценят влияние преднизолона на уровень живорождения у пациентов с РМ в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. Риски и бремя участия в исследовании оцениваются как небольшие. Риск участия — это риск применения преднизолона; Существуют существенные доказательства того, что преднизолон в этой дозировке и при использовании в первом триместре безопасен для матери и плода.

Однако пациенты могут столкнуться с препятствиями для участия в этом исследовании из-за возможного назначения в группу плацебо (с возможным нулевым влиянием на исход беременности), а также из-за потенциальных побочных эффектов. Принимая во внимание последнее, в предыдущем технико-экономическом исследовании ни один из побочных эффектов не был достаточно серьезным, чтобы женщины могли прекратить прием лекарств. Более того, чтобы получить максимально достоверные результаты, нет другого надежного способа ответить на этот исследовательский вопрос, кроме как провести хорошо спланированное двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ.