Somministrazione di prednisolone in pazienti con aborti spontanei ricorrenti inspiegabili (PREMI)

Fondamento logico:

L'aborto ricorrente (RM) è definito come 2 o più aborti spontanei. Colpisce il 3% di tutte le coppie fertili e in meno del 50% può essere identificata una causa sottostante. Finora, nessuna delle terapie testate nelle donne con RM inspiegabile ha mostrato un miglioramento del tasso di nati vivi (LBR).

Poiché il feto è un semi-allotrapianto, che sfugge al rigetto immunitario materno durante la gravidanza normale, molti studi hanno proposto il coinvolgimento del meccanismo immunologico nella RM.

I glucocorticoidi potrebbero avere un effetto su questi meccanismi. In effetti, una recente meta-analisi ha mostrato un effetto benefico sul tasso di nati vivi per il trattamento con la terapia con prednisolone (RR 1,58, 95% CI 1,23-2,02). Gli studi inclusi, tuttavia, erano di potenza inadeguata, differivano nei criteri di inclusione o contenevano interventi concomitanti con eparina e aspirina. Inoltre, la maggior parte dei pazienti è stata selezionata in base alla densità delle cellule natural killer nella precedente biopsia uterina, sebbene questo non abbia ancora dimostrato di essere un biomarcatore valido.

Obiettivi:

Per valutare l'efficacia della somministrazione di prednisolone, rispetto al placebo, sul LBR in una popolazione non selezionata di donne con RM inspiegabile.

In secondo luogo, viene studiata l'efficacia del prednisolone sul LBR in vari sottogruppi, la tollerabilità e la sicurezza del prednisolone, il rapporto costo-efficacia e l'effetto sui livelli delle cellule immunitarie.

Principali parametri/endpoint dello studio:

Esito primario: tasso di nati vivi Esito secondario: tasso di aborto spontaneo, tasso di gravidanza in corso, eventi avversi (inclusi effetti collaterali e complicanze della gravidanza), livello di cellule immunitarie deciduali e costi diretti.

Progetto di prova:

Studio clinico multicentrico randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo. Il periodo di follow-up termina 3 mesi dopo il parto (12 mesi dopo la randomizzazione).

Popolazione di prova:

Le donne con aborto spontaneo ricorrente inspiegabile, inclusi almeno 2 aborti spontanei, di età compresa tra 18 e 39 anni vengono reclutate in una nuova gravidanza con AD <7 settimane da 10 centri partecipanti nei Paesi Bassi (Centro di coordinamento Leiden University Medical Centre, LUMC).

La diagnosi di aborti ricorrenti inspiegabili si basa sulle ultime linee guida ESHRE.

Intervento:

Dopo un completo iter diagnostico, alle donne idonee verrà chiesto di raccogliere un campione di sangue mestruale. I pazienti vengono quindi randomizzati per prednisolone o placebo in una successiva gravidanza. Le donne vengono assegnate in modo casuale in un rapporto 1:1 a compresse di prednisolone (20 mg al giorno per 6 settimane, 10 mg al giorno per 1 settimana, 5 mg al giorno per 1 settimana) o compresse placebo identiche.

Le partecipanti riceveranno quindi visite prenatali secondo le cure standard con il proprio medico curante. A tutti i pazienti verrà chiesto di compilare questionari alla randomizzazione e 3, 6 e 12 mesi dopo la randomizzazione. In un sottogruppo di pazienti che partecipano al LUMC e Radboud MC, verranno eseguite ulteriori analisi, volte a chiarire l'effetto del prednisolone a livello di diverse popolazioni di cellule immunitarie nel tessuto dell'aborto spontaneo o nella placenta.

Considerazioni etiche relative alla sperimentazione clinica, compreso il beneficio atteso per il singolo soggetto o gruppo di pazienti rappresentato dai soggetti della sperimentazione, nonché la natura e l'entità dell'onere e dei rischi:

Nello studio PREMI i ricercatori valuteranno l'effetto del prednisolone sul tasso di natalità in vivo nei pazienti con RM in uno studio randomizzato, controllato con placebo. I rischi e l'onere della partecipazione allo studio sono stimati come piccoli. Il rischio di partecipazione è il rischio dell'uso di prednisolone; esistono prove sostanziali che il prednisolone in questo dosaggio e l'uso nel primo trimestre è sicuro per la madre e il feto.

I pazienti possono tuttavia incontrare barriere per la partecipazione a questo studio, a causa della possibile assegnazione al braccio placebo (con un possibile effetto nullo sull'esito della gravidanza), nonché potenziali effetti collaterali. Considerando quest'ultimo, in un precedente studio di fattibilità nessun effetto collaterale era abbastanza grave da indurre le donne a interrompere l'assunzione di farmaci. Inoltre, per stabilire i risultati più validi possibili, non esiste altro modo solido per rispondere a questa domanda di ricerca se non conducendo un RCT controllato con placebo in doppio cieco ben progettato.