Metabolisesti aseistettujen CD19 CAR-T-solujen (Meta10-19) turvallisuus ja tehokkuus r/r B-ALL:n hoidossa kliinisen tutkimuksen

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilas tai hänen huoltajansa allekirjoitti vapaaehtoisesti tietoisen suostumuksen；

2. Aikuiset potilaat, joilla on uusiutunut ja refraktorinen B-solujen akuutti lymfoblastinen leukemia.

   Relapsoituneen tai tulenkestävän B-ALL:n määritelmä (täyttää yhden seuraavista ehdoista):

   1. 2 tai useampi paheneminen;
   2. Luuydin uusiutui allo-HSCT:n jälkeen ja valmistautui infusoimaan Meta10-19:ää yli 6 kuukautta allo-HSCT:n jälkeen;
   3. CR ei saavutettu standardoidun kemoterapian jälkeen;
   4. Philadelphia-kromosomipositiiviset (Ph+) -potilaat, jotka ovat tehottomia tai eivät siedä ensimmäisen ja toisen sukupolven tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoitoja (TKI) tai joilla on vasta-aiheita tyrosiinikinaasin estäjille;
   5. Alkusolujen (lymfoblastien ja prolymfosyyttien) määrä luuytimessä on ≥ 5 %
3. CD19:n ilmentyminen oli positiivinen biopsialla tai virtaussytometrillä (hyväksy tämän perifeerisen veren mononukleaarisolukeräyksen tai aikaisemman luokan A tertiaarisairaalan tulokset ennen tätä ääreisveren keräämistä);
4. Odotettu eloonjäämisaika yli 12 viikkoa
5. Perustason ECOG-pistemäärä oli 0 tai 1；

6. Elinten toiminta:

   1. Munuaisten toiminta:

      Seerumin kreatiniini ≤1,5 ​​kertaa ULN, tai； MDRD-kaavalla arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) oli ≥60 m/min/1,73 m2；[eGFR=186×(ikä)-0,203×SCr-1,154/dl（ naiset, tulos oli ×0,742]；

   2. Maksan toiminta: ALT≤5 kertaa ULN ja; Potilaat, joiden kokonaisbilirubiini on ≤ 2,0 mg/dl, paitsi potilaat, joilla on Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymä. Mukaan otettiin potilaat, joilla oli Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymä ja joiden kokonaisbilirubiini oli ≤ 3,0 kertaa ULN ja suora bilirubiini ≤ 1,5 kertaa ULN.
   3. Keuhkojen toiminta: ≤CTCAE asteen 1 hengenahdistus ja veren happisaturaatio (SaO2) ≥91 % sisäilmassa.
7. Hemodynaaminen stabiilius määritettiin kaikukardiografialla tai monikanavaisella radionuklidiangiografialla (MUGA) ja LVEF ≥ 45 %;

8. Seuraavia lääkkeitä käyttävien potilaiden on täytettävä seuraavat ehdot:

   1. Steroidit: Steroidien terapeuttiset annokset on lopetettava 2 viikkoa ennen Meta10-19-infuusiota. Steroidien fysiologiset korvausannokset ovat kuitenkin sallittuja, hydrokortisoni tai sitä vastaava < 6-12mg/mm2/vrk；
   2. Immunosuppressiiviset aineet: Kaikki immunosuppressiiviset lääkkeet on lopetettava ≥ 4 viikkoa ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista;
   3. Muu antiproliferatiivinen hoito kuin valmisteleva kemoterapia lopetetaan 2 viikon sisällä ennen Meta10-19-infuusiota；
   4. Keskushermoston sairauden hoito on lopetettava viikko ennen Meta10-19-infuusiota (esim. intratekaalinen metotreksaatti)
9. Potilas on toipunut edellisen hoidon toksisuudesta, eli CTCAE-toksisuusaste on alle 1 (poikkeuksena on asteen 2 tai sitä alhaisempi spesifinen toksisuus, kuten hiustenlähtö, jonka tutkijat ovat todenneet, ettei se ole toipuva lyhyt aika) soveltuu hoitoa edeltävään kemoterapiaan ja CAR-T-soluhoitoon;
10. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja kaikkien miespotilaiden on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä vähintään 12 kuukauden ajan Meta10-19-infuusion jälkeen ja kunnes kaksi peräkkäistä PCR-testiä ei osoita enää CAR-T-soluja in vivo.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on eristetty ekstramedullaarinen uusiutuminen;
2. Potilaat, joilla on vahvistettu Burkittin lymfooma/leukemia;
3. Potilaat, jotka olivat saaneet keskushermostoleukemian estolääkitystä viikon sisällä ennen Meta10-19-infuusiota;
4. Potilaat, joilla on tai on ollut keskushermoston sairauksia, kuten kohtaushäiriö, aivoverisuoniiskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivojen sairaus tai mikä tahansa autoimmuunisairaus, johon liittyy keskushermosto;
5. Potilaat, joilla on ollut allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (allo-HSCT) 6 kuukauden sisällä ennen Meta10-19-infuusiota;
6. Potilaat, jotka olivat saaneet muuta kemoterapiaa kuin valmistelevaa kemoterapiaa kahden viikon aikana ennen Meta10-19-infuusiota;
7. Potilaat, jotka osallistuivat muihin kliinisiin tutkimuksiin 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista;
8. Potilaat, joilla on aktiivinen B-hepatiitti (määritelty hepatiitti B -pinta-antigeenipositiiviseksi tai hepatiitti B -ydinvasta-ainepositiiviseksi, samanaikainen hepatiitti B -viruksen DNA-taso > 1000 kopiota/ml) tai hepatiitti C (HCV RNA -positiivinen);
9. Potilaat, joilla on HIV-vasta-ainepositiivinen tai treponema pallidum -vasta-ainepositiivinen;
10. Potilaat, joilla on hallitsematon akuutti hengenvaarallinen bakteeri-, virus- tai sieni-infektio (esim. positiiviset veriviljelmät ≤72 tuntia ennen Meta10-19-infuusiota)
11. Potilaat, joilla on epästabiili angina pectoris ja/tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista；

12. Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, mutta seuraavat sairaudet voidaan ottaa mukaan:

    1. Riittävästi hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä (edellyttää riittävää haavan paranemista ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista);
    2. Terapeuttisesti hoidetun kohdunkaulan tai rintasyövän karsinooma in situ (DCIS) ei ole osoittanut merkkejä uusiutumisesta vähintään 3 vuoteen ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista；
    3. Primaarinen pahanlaatuinen kasvain on leikattu kokonaan ja täysin remissiossa ≥ 5 vuoden ajan.
13. Raskaana olevat tai imettävät naiset (hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustestit ovat positiivisia);
14. Potilaat, joilla on aktiivinen neuroautoimmuunisairaus tai tulehdustila (esim. Guillian-Barren oireyhtymä, amyotrofinen lateraaliskleroosi);
15. Muita sairauksia, joita tutkija harkitsi, ei pitäisi ottaa mukaan tähän kliiniseen tutkimukseen, kuten huono hoitomyöntyvyys.