Sicurezza ed efficacia delle cellule CAR-T CD19 armate metabolicamente (Meta10-19) nel trattamento di r/r B-ALL Ricerca clinica

Criterio di inclusione:

1. Il paziente o il suo tutore hanno volontariamente firmato il consenso informato;

2. Pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivante e refrattaria.

   Definizione di B-ALL recidivata o refrattaria (che soddisfa una delle seguenti condizioni):

   1. 2 o più ricadute;
   2. Il midollo osseo ha avuto una recidiva dopo l'allo-HSCT e si è preparato a infondere Meta10-19 più di 6 mesi dopo l'allo-HSCT;
   3. CR non raggiunto dopo chemioterapia standardizzata;
   4. Pazienti positivi al cromosoma Philadelphia (Ph+) che sono inefficaci o intolleranti ai trattamenti con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) di prima e seconda generazione o che hanno controindicazioni agli inibitori della tirosin-chinasi;
   5. Il numero di cellule primordiali (linfoblasti e prolinfociti) nel midollo osseo è ≥ 5%
3. L'espressione di CD19 è risultata positiva mediante biopsia o citometria a flusso (accettare i risultati di questa raccolta di cellule mononucleari del sangue periferico o precedente ospedale terziario di classe A prima di questa raccolta di sangue periferico);
4. Tempo di sopravvivenza atteso superiore a 12 settimane
5. Il punteggio ECOG basale era 0 o 1；

6. Funzione dell'organo:

   1. Funzione renale:

      Creatinina sierica ≤1,5 ​​volte ULN, o； La velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) stimata con la formula MDRD era ≥60 m/min/1,73 m2；[eGFR=186×（età）-0,203×SCr-1,154（mg/dl）, per femmine, il risultato è stato ×0.742]；

   2. Funzionalità epatica： ALT≤5 volte ULN, e; Pazienti con bilirubina totale ≤2,0 mg/dl, ad eccezione di quelli con sindrome di Gilbert-Meulengracht. Sono stati inclusi pazienti con sindrome di Gilbert-.Meulengracht con bilirubina totale ≤3,0 volte ULN e bilirubina diretta ≤1,5 ​​volte ULN.
   3. Funzione polmonare: dispnea di grado 1 ≤CTCAE e saturazione di ossigeno nel sangue (SaO2) ≥91% in ambiente con aria interna.
7. La stabilità emodinamica è stata determinata mediante ecocardiografia o angiografia radionuclide multicanale (MUGA) e LVEF ≥45％;

8. I pazienti che usano i seguenti farmaci devono soddisfare le seguenti condizioni:

   1. Steroide: le dosi terapeutiche di steroidi devono essere interrotte 2 settimane prima dell'infusione di Meta10-19. Tuttavia, sono consentite dosi fisiologiche sostitutive di steroidi, idrocortisone o suo equivalente < 6-12 mg/mm2/die;
   2. Agenti immunosoppressivi: qualsiasi farmaco immunosoppressore deve essere interrotto ≥4 settimane prima della firma del consenso informato;
   3. La terapia anti-proliferativa diversa dalla chemioterapia di precondizionamento viene interrotta entro 2 settimane prima dell'infusione di Meta10-19;
   4. Il trattamento per la malattia del SNC deve essere interrotto 1 settimana prima dell'infusione di Meta10-19 (ad es. metotrexato intratecale)
9. Il paziente si è ripreso dalla tossicità del trattamento precedente, ovvero il grado di tossicità CTCAE è inferiore a 1 (l'eccezione è la tossicità specifica di grado 2 o inferiore, come la caduta dei capelli, che i ricercatori hanno determinato non è recuperabile in un breve periodo di tempo) è adatto per la chemioterapia pretrattamento e la terapia cellulare CAR-T;
10. Le donne in età fertile e tutti i pazienti di sesso maschile devono acconsentire all'uso di un contraccettivo efficace per almeno 12 mesi dopo l'infusione di Meta10-19 e fino a quando due test PCR consecutivi non mostrano più cellule CAR-T in vivo.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con recidiva extramidollare isolata;
2. Pazienti con diagnosi confermata di linfoma/leucemia di Burkitt;
3. Pazienti che avevano ricevuto la profilassi per la leucemia del sistema nervoso centrale entro 1 settimana prima dell'infusione di Meta10-19;
4. Pazienti con presente o anamnesi di malattie del sistema nervoso centrale come disturbo convulsivo, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC;
5. Pazienti con storia di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT) nei 6 mesi precedenti l'infusione di Meta10-19;
6. Pazienti che avevano ricevuto chemioterapia diversa dalla chemioterapia di precondizionamento entro 2 settimane prima dell'infusione di Meta10-19;
7. Pazienti che hanno partecipato ad altri studi clinici entro 30 giorni prima dell'arruolamento;
8. Pazienti con epatite B attiva (definita come antigene di superficie dell'epatite B positivo o anticorpo core dell'epatite B positivo, concomitante livello di DNA del virus dell'epatite B > 1000 copie/ml) o epatite C (HCV RNA positivo);
9. Pazienti con anticorpi HIV positivi o anticorpi anti-treponema pallidum positivi;
10. Pazienti con infezioni batteriche, virali o fungine acute non controllate potenzialmente letali (ad es. emocolture positive ≤72 ore prima dell'infusione di Meta10-19)
11. Pazienti con angina pectoris instabile e/o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'arruolamento;

12. Pazienti con anamnesi di altre neoplasie, ma possono essere arruolati le seguenti condizioni:

    1. Carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato (che richiede un'adeguata guarigione della ferita prima di firmare il consenso informato);
    2. Carcinoma in situ (DCIS) del cancro della cervice o della mammella, che è stato trattato terapeuticamente, non ha mostrato segni di recidiva per almeno 3 anni prima della firma del consenso informato;
    3. Il tumore maligno primario è stato completamente asportato e in remissione completa per ≥5 anni.
13. Donne in gravidanza o allattamento (i test di gravidanza per le donne in età fertile sono positivi);
14. Pazienti con condizioni neuroautoimmuni o infiammatorie attive (ad es. sindrome di Guillian-Barré, sclerosi laterale amiotrofica);
15. Altre condizioni che lo sperimentatore ha considerato non dovrebbero essere arruolate in questo studio clinico, come la scarsa compliance.