Innocuité et efficacité des cellules CAR-T CD19 métaboliquement armées (Meta10-19) dans le traitement de la recherche clinique r/r B-ALL

Critère d'intégration:

1. Le patient ou son tuteur a volontairement signé le consentement éclairé；

2. Patients adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B récidivante et réfractaire.

   Définition de la LAL-B récidivante ou réfractaire (répondant à l'une des conditions suivantes) :

   1. 2 rechutes ou plus ;
   2. Moelle osseuse rechutée après allo-HSCT et préparée à infuser Meta10-19 plus de 6 mois après allo-HSCT ;
   3. RC non obtenue après chimiothérapie standardisée ;
   4. Patients porteurs du chromosome Philadelphie (Ph+) qui sont inefficaces ou intolérants aux traitements par inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) de première et de deuxième génération, ou qui ont des contre-indications aux inhibiteurs de la tyrosine kinase ;
   5. Le nombre de cellules primordiales (lymphoblastes et prolymphocytes) dans la moelle osseuse est ≥ 5 %
3. L'expression de CD19 était positive par biopsie ou cytométrie en flux (accepter les résultats de cette collecte de cellules mononucléaires du sang périphérique ou de l'hôpital tertiaire de classe A précédent avant cette collecte de sang périphérique) ;
4. Durée de survie prévue supérieure à 12 semaines
5. Le score ECOG initial était de 0 ou 1；

6. Fonction d'orgue：

   1. Fonction rénale:

      Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN, ou； Le débit de filtration glomérulaire (eGFR) estimé par la formule MDRD était ≥60 m/min/1,73 m2 ；[eGFR=186 × (âge) -0,203 × SCr-1,154 (mg/dl) femelles, le résultat était de ×0,742] ;

   2. Fonction hépatique： ALT≤5 fois la LSN, et ; Patients avec bilirubine totale ≤ 2,0 mg/dl, sauf ceux atteints du syndrome de Gilbert-Meulengracht. Les patients atteints du syndrome de Gilbert-.Meulengracht avec une bilirubine totale ≤ 3,0 fois la LSN et une bilirubine directe ≤ 1,5 fois la LSN ont été inclus.
   3. Fonction pulmonaire : dyspnée ≤ CTCAE de grade 1 et saturation en oxygène du sang (SaO2) ≥ 91 % dans un environnement d'air intérieur.
7. La stabilité hémodynamique a été déterminée par échocardiographie ou angiographie radionucléide multicanal (MUGA) et FEVG ≥ 45 % ;

8. Les patients utilisant les médicaments suivants doivent remplir les conditions suivantes :

   1. Stéroïde : Les doses thérapeutiques de stéroïdes doivent être interrompues 2 semaines avant la perfusion de Meta10-19. Cependant, des doses de remplacement physiologiques de stéroïdes sont autorisées, hydrocortisone ou son équivalent < 6-12 mg/mm2/jour；
   2. Agent immunosuppresseur : tout médicament immunosuppresseur doit être arrêté ≥ 4 semaines avant la signature du consentement éclairé ;
   3. Le traitement antiprolifératif autre que la chimiothérapie de préconditionnement est interrompu dans les 2 semaines précédant la perfusion de Meta10-19；
   4. Le traitement de la maladie du SNC doit être arrêté 1 semaine avant la perfusion de Meta10-19 (par exemple, méthotrexate intrathécal)
9. Le patient s'est remis de la toxicité du traitement précédent, c'est-à-dire que le grade de toxicité CTCAE est inférieur à 1 (à l'exception de la toxicité spécifique de grade 2 ou moins, telle que la perte de cheveux, que les chercheurs ont déterminée comme n'étant pas récupérable dans un courte période de temps) convient à la chimiothérapie de prétraitement et à la thérapie cellulaire CAR-T ;
10. Les femmes en âge de procréer et tous les patients de sexe masculin doivent consentir à utiliser une contraception efficace pendant au moins 12 mois après la perfusion de Meta10-19 et jusqu'à ce que deux tests PCR consécutifs ne montrent plus de cellules CAR-T in vivo.

Critère d'exclusion:

1. Patients avec rechute extramédullaire isolée ;
2. Patients avec un diagnostic confirmé de lymphome/leucémie de Burkitt ;
3. Patients ayant reçu une prophylaxie pour la leucémie du SNC dans la semaine précédant la perfusion de Meta10-19 ;
4. Patients présentant ou ayant des antécédents de maladies du système nerveux central telles que des troubles convulsifs, une ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, une démence, une maladie cérébelleuse ou toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC ;
5. Patients ayant des antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-HSCT) dans les 6 mois précédant la perfusion de Meta10-19 ;
6. Patients ayant reçu une chimiothérapie autre qu'une chimiothérapie de préconditionnement dans les 2 semaines précédant la perfusion de Meta10-19 ;
7. Patients ayant participé à d'autres essais cliniques dans les 30 jours précédant l'inscription ;
8. Patients atteints d'hépatite B active (définie comme un antigène de surface de l'hépatite B positif ou un anticorps anti-hépatite B positif, un taux d'ADN du virus de l'hépatite B concomitant > 1000 copies/ml) ou une hépatite C (ARN du VHC positif) ;
9. Patients positifs pour les anticorps anti-VIH ou positifs pour les anticorps anti-treponema pallidum ;
10. Les patients atteints d'infections bactériennes, virales ou fongiques aiguës potentiellement mortelles non contrôlées (par ex. hémocultures positives ≤ 72 heures avant la perfusion de Meta10-19)
11. Patients souffrant d'angine de poitrine instable et/ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ;

12. Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes, mais les conditions suivantes peuvent être enrôlées :

    1. Carcinome basocellulaire ou épidermoïde traité de manière adéquate (nécessitant une cicatrisation adéquate avant la signature d'un consentement éclairé) ;
    2. Le carcinome in situ (CCIS) du cancer du col de l'utérus ou du sein, qui a été traité thérapeutiquement, n'a montré aucun signe de récidive pendant au moins 3 ans avant la signature du consentement éclairé；
    3. La malignité primaire a été complètement réséquée et en rémission complète depuis ≥5 ans。
13. Les femmes enceintes ou qui allaitent (les tests de grossesse pour les femmes en âge de procréer sont positifs) ;
14. Les patients atteints de maladies neuroauto-immunes ou inflammatoires actives (par ex. syndrome de Guillian-Barré, sclérose latérale amyotrophique) ;
15. D'autres conditions que l'investigateur a envisagées ne doivent pas être incluses dans cette étude clinique, telles qu'une mauvaise observance.