Bezpieczeństwo i skuteczność metabolicznie uzbrojonych komórek CD19 CAR-T (Meta10-19) w leczeniu r/r B-ALL Badania kliniczne

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent lub jego opiekun dobrowolnie podpisał świadomą zgodę;

2. Dorośli pacjenci z nawrotową i oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną B-komórkową.

   Definicja nawracającej lub opornej na leczenie B-ALL (spełniającej jeden z poniższych warunków):

   1. 2 lub więcej nawrotów;
   2. Nawrót szpiku kostnego po allo-HSCT i przygotowanie do infuzji Meta10-19 ponad 6 miesięcy po allo-HSCT;
   3. CR nieosiągnięta po standaryzowanej chemioterapii;
   4. Pacjenci z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy są nieskuteczni lub nie tolerują leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) pierwszej i drugiej generacji lub którzy mają przeciwwskazania do stosowania inhibitorów kinazy tyrozynowej;
   5. Liczba komórek pierwotnych (limfoblastów i prolimfocytów) w szpiku wynosi ≥ 5%
3. ekspresja CD19 była pozytywna w biopsji lub cytometrii przepływowej (zaakceptuj wyniki tego pobrania komórek jednojądrzastych krwi obwodowej lub poprzedniego szpitala klasy A przed tym pobraniem krwi obwodowej);
4. Oczekiwany czas przeżycia dłuższy niż 12 tygodni
5. Wyjściowy wynik ECOG wynosił 0 lub 1;

6. Funkcja narządów:

   1. Funkcja nerki:

      Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​razy GGN lub Współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) oszacowany za pomocą wzoru MDRD wynosił ≥60 m/min/1,73 m2；[eGFR=186×（wiek）-0,203×SCr-1,154（mg/dl），dla kobiet, wynik wyniósł ×0,742];

   2. Czynność wątroby: ALT≤5 razy GGN, oraz; Pacjenci ze stężeniem bilirubiny całkowitej ≤2,0 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta-Meulengrachta. Do badania włączono pacjentów z zespołem Gilberta-Meulengrachta ze stężeniem bilirubiny całkowitej ≤3,0-krotności GGN i bilirubiny bezpośredniej ≤1,5-krotności GGN.
   3. Czynność płuc: ≤CTCAE stopień 1 duszność i wysycenie krwi tlenem (SaO2) ≥91% w powietrzu w pomieszczeniu.
7. Stabilność hemodynamiczną określono za pomocą echokardiografii lub wielokanałowej angiografii radionuklidowej (MUGA) i LVEF ≥45%;

8. Pacjenci stosujący następujące leki muszą spełniać następujące warunki:

   1. Steroid: Terapeutyczne dawki steroidów należy odstawić na 2 tygodnie przed infuzją Meta10-19. Dopuszczalne są jednak fizjologiczne dawki zastępcze steroidów, hydrokortyzon lub jego odpowiednik < 6-12mg/mm2/dobę;
   2. Środek immunosupresyjny: każdy lek immunosupresyjny należy odstawić na ≥4 tygodnie przed podpisaniem świadomej zgody;
   3. Terapia antyproliferacyjna inna niż chemioterapia kondycjonująca została przerwana w ciągu 2 tygodni przed infuzją Meta10-19;
   4. Leczenie choroby OUN należy przerwać 1 tydzień przed infuzją Meta10-19 (np. metotreksat dooponowo)
9. Pacjent wyzdrowiał po toksyczności poprzedniego leczenia, to znaczy stopień toksyczności CTCAE jest niższy niż 1 (wyjątkiem jest specyficzna toksyczność stopnia 2 lub niższego, taka jak wypadanie włosów, które, jak ustalili naukowcy, jest nie do odzyskania w ciągu krótki okres czasu) nadaje się do chemioterapii wstępnej i terapii komórkami CAR-T;
10. Kobiety w wieku rozrodczym i wszyscy pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 12 miesięcy po infuzji Meta10-19 i do czasu, gdy dwa kolejne testy PCR nie wykażą więcej komórek CAR-T in vivo.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z izolowanym nawrotem pozaszpikowym;
2. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem chłoniaka/białaczki Burkitta;
3. Pacjenci, którzy otrzymywali profilaktykę białaczki OUN w ciągu 1 tygodnia przed infuzją Meta10-19;
4. Pacjenci z obecnymi lub w przeszłości chorobami ośrodkowego układu nerwowego, takimi jak napady padaczkowe, niedokrwienie/krwotok mózgowo-naczyniowy, otępienie, choroba móżdżku lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna obejmująca ośrodkowy układ nerwowy;
5. Pacjenci z historią allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (allo-HSCT) w ciągu 6 miesięcy przed infuzją Meta10-19;
6. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię inną niż chemioterapia kondycjonująca w ciągu 2 tygodni przed infuzją Meta10-19;
7. Pacjenci, którzy uczestniczyli w innych badaniach klinicznych w ciągu 30 dni przed włączeniem;
8. Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (zdefiniowanym jako obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B, współistniejący poziom DNA wirusa zapalenia wątroby typu B > 1000 kopii/ml) lub zapalenie wątroby typu C (HCV RNA dodatni);
9. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi HIV lub z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko treponema pallidum;
10. Pacjenci z niekontrolowanymi ostrymi, zagrażającymi życiu zakażeniami bakteryjnymi, wirusowymi lub grzybiczymi (np. dodatnie posiewy krwi ≤72 godziny przed infuzją Meta10-19)
11. Pacjenci z niestabilną dusznicą bolesną i/lub zawałem mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem;

12. Pacjenci z historią innych nowotworów złośliwych, ale mogą być zapisani na następujące warunki:

    1. Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy (wymagający odpowiedniego wygojenia rany przed podpisaniem świadomej zgody);
    2. Rak in situ (DCIS) raka szyjki macicy lub piersi, który był leczony terapeutycznie, nie wykazywał cech nawrotu przez co najmniej 3 lata przed podpisaniem świadomej zgody;
    3. Pierwotny nowotwór został całkowicie usunięty iw całkowitej remisji przez ≥5 lat.
13. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią (testy ciążowe u kobiet w wieku rozrodczym są pozytywne);
14. Pacjenci z czynnymi stanami neuroautoimmunologicznymi lub zapalnymi (np. zespół Guillian-Barre, stwardnienie zanikowe boczne);
15. Inne stany, które badacz uznał za niewłączone do tego badania klinicznego, takie jak słaba zgodność.