Säkerhet och effekt av metaboliskt beväpnade CD19 CAR-T-celler (Meta10-19) vid behandling av r/r B-ALL klinisk forskning

Inklusionskriterier:

1. Patienten eller hans/hennes vårdnadshavare undertecknade frivilligt det informerade samtycket;

2. Vuxna patienter med recidiverande och refraktär B-cell Akut lymfoblastisk leukemi.

   Definition av återfallande eller refraktär B-ALL (uppfyller ett av följande villkor):

   1. 2 eller fler skov;
   2. Benmärg återkom efter allo-HSCT och förberedde sig för att infundera Meta10-19 mer än 6 månader efter allo-HSCT;
   3. CR uppnås inte efter standardiserad kemoterapi;
   4. Philadelphia-kromosompositiva (Ph+) patienter som är ineffektiva eller intoleranta mot första och andra generationens tyrosinkinashämmare (TKI) behandlingar, eller som har kontraindikationer mot tyrosinkinashämmare;
   5. Antalet primordiala celler (lymfoblaster och prolymfocyter) i benmärgen är ≥ 5 %
3. CD19-uttryck var positivt genom biopsi eller flödescytometri (acceptera resultaten av denna perifera mononukleära blodinsamling eller tidigare klass A tertiärt sjukhus före denna perifera blodinsamling);
4. Förväntad överlevnadstid längre än 12 veckor
5. Baslinje ECOG-poängen var 0 eller 1;

6. Organfunktion:

   1. Njurfunktion:

      Serumkreatinin ≤1,5 ​​gånger ULN, eller； Den glomerulära filtrationshastigheten (eGFR) uppskattad av MDRD-formeln var ≥60m/min/1,73m2; kvinnor, resultatet var ×0,742]；

   2. Leverfunktion： ALT≤5 gånger ULN, och; Patienter med totalt bilirubin ≤2,0 mg/dl, förutom de med Gilbert-Meulengrachts syndrom. Patienter med Gilbert-.Meulengrachts syndrom med totalt bilirubin ≤3,0 gånger ULN och direkt bilirubin ≤1,5 ​​gånger ULN inkluderades.
   3. Lungfunktion: ≤CTCAE grad 1 andnöd och syremättnad av blod (SaO2) ≥91% i inomhusluft.
7. Hemodynamisk stabilitet bestämdes med ekokardiografi eller multikanals radionuklidangiografi (MUGA) och LVEF ≥45％;

8. Patienter som använder följande läkemedel måste uppfylla följande villkor:

   1. Steroid: Terapeutiska doser av steroider måste avbrytas 2 veckor före Meta10-19-infusion. Dock är fysiologiska ersättningsdoser av steroider tillåtna, hydrokortison eller motsvarande < 6-12mg/mm2/dag;
   2. Immunsuppressivt medel: Alla immunsuppressiva läkemedel måste stoppas ≥4 veckor innan det informerade samtycket undertecknas;
   3. Annan antiproliferativ behandling än prekonditionerande kemoterapi avbryts inom 2 veckor före Meta10-19-infusion;
   4. Behandling för CNS-sjukdom måste avbrytas 1 vecka före Meta10-19-infusion (t.ex. intratekalt metotrexat)
9. Patienten har återhämtat sig från toxiciteten från den tidigare behandlingen, det vill säga CTCAE-toxicitetsgraden är mindre än 1 (undantaget är specifik toxicitet av grad 2 eller lägre, såsom håravfall, som forskarna har fastställt inte kan återställas i en kort tid) är lämplig för kemoterapi före behandling och CAR-T-cellterapi;
10. Kvinnor i fertil ålder och alla manliga patienter måste samtycka till att använda ett effektivt preventivmedel i minst 12 månader efter Meta10-19-infusion och tills två på varandra följande PCR-tester inte visar fler CAR-T-celler in vivo.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med isolerat extramedullärt återfall;
2. Patienter med bekräftad diagnos av Burkitts lymfom/leukemi;
3. Patienter som hade fått profylax för CNS-leukemi inom 1 vecka före Meta10-19-infusion;
4. Patienter med nuvarande eller historia av sjukdomar i centrala nervsystemet såsom krampanfall, cerebrovaskulär ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom eller någon autoimmun sjukdom med CNS-inblandning;
5. Patienter med anamnes på allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (allo-HSCT) inom 6 månader före Meta10-19-infusion;
6. Patienter som hade fått annan kemoterapi än förkonditionerande kemoterapi inom 2 veckor före Meta10-19-infusion;
7. Patienter som deltog i andra kliniska prövningar inom 30 dagar före inskrivningen;
8. Patienter med aktiv hepatit B (definierad som hepatit B-ytantigenpositiv eller hepatit B-kärnantikroppspositiv, samtidig hepatit B-virus DNA-nivå > 1000 kopior/ml) eller hepatit C (HCV RNA-positiv);
9. Patienter med HIV-antikroppspositiva eller treponema pallidum antikroppspositiva;
10. Patienter med okontrollerade akuta livshotande bakteriella, virus- eller svampinfektioner (t. positiva blodkulturer ≤72 timmar före Meta10-19-infusion)
11. Patienter med instabil angina pectoris och/eller hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning;

12. Patienter med anamnes på andra maligniteter, men följande tillstånd kan vara inskrivning:

    1. Adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer (kräver adekvat sårläkning innan informerat samtycke undertecknas);
    2. Carcinoma in situ (DCIS) av livmoderhalscancer eller bröstcancer, som har behandlats terapeutiskt, har inte visat några tecken på återfall under minst 3 år före undertecknandet av det informerade samtycket;
    3. Den primära maligniteten har avlägsnats fullständigt och i fullständig remission i ≥5 år.
13. Kvinnor som är gravida eller ammar (graviditetstester för kvinnor i fertil ålder är positiva);
14. Patienter med aktiva neuroautoimmuna eller inflammatoriska tillstånd (t. Guillian-Barres syndrom, amyotrofisk lateralskleros);
15. Andra tillstånd som utredaren ansåg bör inte inkluderas i denna kliniska studie, såsom dålig följsamhet.