Безопасность и эффективность метаболически вооруженных клеток CD19 CAR-T (Meta10-19) при лечении r/r B-ALL Клинические исследования

Критерии включения:

1. Пациент или его/ее опекун добровольно подписали информированное согласие；

2. Взрослые пациенты с рецидивирующим и рефрактерным В-клеточным острым лимфобластным лейкозом.

   Определение рецидивирующего или рефрактерного В-ОЛЛ (соответствие одному из следующих условий):

   1. 2 и более рецидивов;
   2. Костный мозг рецидивировал после алло-ТГСК и был готов к инфузии Meta10-19 более чем через 6 месяцев после алло-ТГСК;
   3. CR не достигается после стандартизированной химиотерапии;
   4. пациенты с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+), которые неэффективны или не переносят лечение ингибиторами тирозинкиназы (TKI) первого и второго поколения или имеют противопоказания к применению ингибиторов тирозинкиназы;
   5. Количество примордиальных клеток (лимфобластов и пролимфоцитов) в костном мозге ≥ 5%
3. Экспрессия CD19 была положительной при биопсии или проточной цитометрии (примите результаты этого сбора мононуклеарных клеток периферической крови или предыдущей третичной больницы класса А до этого сбора периферической крови);
4. Ожидаемое время выживания более 12 недель
5. Исходный балл по шкале ECOG составлял 0 или 1；

6. Функция органа:

   1. Функция почек:

      Уровень креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​раза выше ВГН, или； Скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), рассчитанная по формуле MDRD, составляла ≥60 м/мин/1,73 м2; у женщин результат был ×0,742]；

   2. Функция печени: АЛТ≤5 раз выше ВГН, и; Пациенты с общим билирубином ≤2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера-Мейленграхта. Были включены пациенты с синдромом Жильбера-Мейленграхта с общим билирубином ≤3,0 раза выше ВГН и прямым билирубином ≤1,5 ​​раза ВГН.
   3. Легочная функция: ≤CTCAE степень 1 одышка и насыщение крови кислородом (SaO2) ≥91% в воздушной среде помещения.
7. Стабильность гемодинамики определяли с помощью эхокардиографии или многоканальной радионуклидной ангиографии (МУГА) и ФВ ЛЖ ≥45%;

8. Пациенты, использующие следующие препараты, должны соответствовать следующим условиям:

   1. Стероиды: Терапевтические дозы стероидов должны быть прекращены за 2 недели до инфузии Meta10-19. Однако разрешены физиологические заместительные дозы стероидов, гидрокортизона или его эквивалента < 6-12 мг/мм2/день；
   2. Иммунодепрессант: прием любого иммунодепрессанта необходимо прекратить за ≥4 недель до подписания информированного согласия;
   3. Антипролиферативную терапию, кроме прекондиционирующей химиотерапии, прекращают в течение 2 недель до инфузии Meta10-19；
   4. Лечение заболеваний ЦНС должно быть прекращено за 1 неделю до инфузии Meta10-19 (например, интратекальное введение метотрексата).
9. Пациент оправился от токсичности предыдущего лечения, то есть степень токсичности CTCAE меньше 1 (исключением является специфическая токсичность степени 2 или ниже, такая как выпадение волос, которое, как определили исследователи, не поддается лечению в короткий период времени) подходит для химиотерапии перед лечением и терапии CAR-T-клетками;
10. Женщины детородного возраста и все пациенты мужского пола должны дать согласие на использование эффективных средств контрацепции в течение не менее 12 месяцев после инфузии Meta10-19 и до тех пор, пока два последовательных ПЦР-теста не покажут больше CAR-T-клеток in vivo.

Критерий исключения:

1. Пациенты с изолированным экстрамедуллярным рецидивом;
2. Пациенты с подтвержденным диагнозом лимфомы/лейкемии Беркитта;
3. Пациенты, получившие профилактику лейкемии ЦНС в течение 1 недели до инфузии Meta10-19;
4. Пациенты с заболеваниями центральной нервной системы в настоящее время или в анамнезе, такими как судорожные расстройства, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, мозжечковая болезнь или любое аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС;
5. Пациенты с историей аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) в течение 6 месяцев до инфузии Meta10-19;
6. Пациенты, которые получали химиотерапию, отличную от прекондиционирующей химиотерапии, в течение 2 недель до инфузии Meta10-19;
7. Пациенты, участвовавшие в других клинических исследованиях в течение 30 дней до включения в исследование;
8. Пациенты с активным гепатитом В (определяется как положительный результат на поверхностный антиген гепатита В или положительный результат на основные антитела к гепатиту В, уровень сопутствующей ДНК вируса гепатита В > 1000 копий/мл) или гепатитом С (положительный на РНК ВГС);
9. Пациенты с положительными антителами к ВИЧ или положительными антителами к бледной трепонеме;
10. Пациенты с неконтролируемыми острыми угрожающими жизни бактериальными, вирусными или грибковыми инфекциями (например, положительный посев крови ≤72 часов до инфузии Meta10-19)
11. Пациенты с нестабильной стенокардией и/или инфарктом миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование;

12. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе, но могут быть зачислены следующие состояния:

    1. Адекватно пролеченная базальноклеточная или плоскоклеточная карцинома (требуется адекватное заживление раны до подписания информированного согласия);
    2. Карцинома in situ (DCIS) рака шейки матки или молочной железы, пролеченная терапевтически, не проявляла признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до подписания информированного согласия；
    3. Первичное злокачественное новообразование было полностью удалено и находится в полной ремиссии в течение ≥5 лет.
13. Женщины, которые беременны или кормят грудью (тесты на беременность для женщин детородного возраста положительны);
14. Пациенты с активными нейроаутоиммунными или воспалительными состояниями (например, синдром Гийена-Барре, боковой амиотрофический склероз);
15. Другие состояния, которые, по мнению исследователя, не следует включать в это клиническое исследование, например, несоблюдение режима лечения.