Veiligheid en werkzaamheid van metabolisch bewapende CD19 CAR-T-cellen (Meta10-19) bij de behandeling van r/r B-ALL klinisch onderzoek

Inclusiecriteria:

1. De patiënt of zijn/haar voogd heeft vrijwillig de geïnformeerde toestemming ondertekend；

2. Volwassen patiënten met recidiverende en refractaire B-cel acute lymfoblastische leukemie.

   Definitie van recidiverende of refractaire B-ALL (voldoet aan een van de volgende voorwaarden):

   1. 2 of meer terugvallen;
   2. Beenmerg viel terug na allo-HSCT en bereid om Meta10-19 meer dan 6 maanden na allo-HSCT te infunderen;
   3. CR niet bereikt na gestandaardiseerde chemotherapie;
   4. Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph+) patiënten die niet effectief of intolerant zijn voor behandelingen met tyrosinekinaseremmers (TKI) van de eerste en tweede generatie, of die contra-indicaties hebben voor tyrosinekinaseremmers;
   5. Het aantal oercellen (lymfoblast en prolymfocyt) in het beenmerg is ≥ 5%
3. CD19-expressie was positief door biopsie of flowcytometrie (accepteer de resultaten van deze verzameling mononucleaire cellen uit perifeer bloed of een eerder klasse A tertiair ziekenhuis vóór deze verzameling perifere bloed);
4. Verwachte overlevingstijd langer dan 12 weken
5. De baseline ECOG-score was 0 of 1;

6. Orgelfunctie:

   1. Nierfunctie:

      Serumcreatinine ≤1,5 ​​maal ULN, of； De glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) geschat door de MDRD-formule was ≥60m/min/1,73m2;[eGFR=186×(leeftijd)-0,203×SCr-1,154(mg/dl), voor vrouwen, het resultaat was ×0.742]；

   2. Leverfunctie: ALT≤5 keer ULN, en; Patiënten met totaal bilirubine ≤2,0 mg/dl, behalve patiënten met het syndroom van Gilbert-Meulengracht. Patiënten met het syndroom van Gilbert-Meulengracht met totaal bilirubine ≤3,0 keer ULN en direct bilirubine ≤1,5 ​​keer ULN werden geïncludeerd.
   3. Longfunctie: ≤CTCAE graad 1 dyspnoe en zuurstofverzadiging van bloed (SaO2) ≥91% in binnenluchtomgeving.
7. Hemodynamische stabiliteit werd bepaald door middel van echocardiografie of meerkanaals radionuclide-angiografie (MUGA) en LVEF ≥45%;

8. Patiënten die de volgende geneesmiddelen gebruiken, moeten aan de volgende voorwaarden voldoen:

   1. Steroïde: Therapeutische doses steroïden moeten 2 weken voorafgaand aan de Meta10-19-infusie worden stopgezet. Fysiologische vervangingsdoses van steroïden zijn echter toegestaan, hydrocortison of het equivalent <6-12 mg/mm2/dag;
   2. Immunosuppressivum: Elk immunosuppressivum moet worden gestopt ≥4 weken voordat de geïnformeerde toestemming wordt ondertekend;
   3. Antiproliferatieve therapie anders dan preconditionerende chemotherapie wordt stopgezet binnen 2 weken voorafgaand aan de Meta10-19-infusie;
   4. De behandeling van CZS-ziekte moet 1 week vóór de Meta10-19-infusie worden stopgezet (bijv. intrathecaal methotrexaat)
9. De patiënt is hersteld van de toxiciteit van de vorige behandeling, dat wil zeggen dat de CTCAE-toxiciteitsgraad lager is dan 1 (de uitzondering is specifieke toxiciteit van graad 2 of lager, zoals haaruitval, waarvan de onderzoekers hebben vastgesteld dat deze niet herstelbaar is in een korte tijd) is geschikt voor voorbehandeling chemotherapie en CAR-T celtherapie;
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en alle mannelijke patiënten moeten toestemming geven voor het gebruik van effectieve anticonceptie gedurende ten minste 12 maanden na de Meta10-19-infusie en totdat twee opeenvolgende PCR-testen geen CAR-T-cellen meer in vivo aantonen.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met geïsoleerde extramedullaire terugval;
2. Patiënten met een bevestigde diagnose van Burkitt-lymfoom/leukemie;
3. Patiënten die binnen 1 week voorafgaand aan de Meta10-19-infusie profylaxe voor CZS-leukemie hadden gekregen;
4. Patiënten met huidige of voorgeschiedenis van ziekten van het centrale zenuwstelsel, zoals epileptische aanvallen, cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of een auto-immuunziekte met betrokkenheid van het CZS;
5. Patiënten met een voorgeschiedenis van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT) binnen 6 maanden voorafgaand aan de Meta10-19-infusie;
6. Patiënten die binnen 2 weken voorafgaand aan de Meta10-19-infusie andere chemotherapie dan preconditionerende chemotherapie hadden gekregen;
7. Patiënten die binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving deelnamen aan andere klinische onderzoeken;
8. Patiënten met actieve hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeenpositief of hepatitis B-kernantilichaampositief, gelijktijdig hepatitis B-virus DNA-niveau > 1000 kopieën/ml) of hepatitis C (HCV RNA-positief);
9. Patiënten met HIV-antilichaampositief of treponema pallidum-antilichaampositief;
10. Patiënten met ongecontroleerde acute levensbedreigende bacteriële, virale of schimmelinfecties (bijv. positieve bloedkweken ≤72 uur voor Meta10-19 infusie)
11. Patiënten met onstabiele angina pectoris en/of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving;

12. Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, maar de volgende voorwaarden kunnen inschrijving zijn:

    1. Adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom (vereist adequate wondgenezing alvorens geïnformeerde toestemming te ondertekenen);
    2. Carcinoma in situ (DCIS) van baarmoederhals- of borstkanker, die therapeutisch is behandeld, heeft gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan de ondertekening van de geïnformeerde toestemming geen tekenen van herhaling vertoond;
    3. De primaire maligniteit is volledig gereseceerd en in volledige remissie gedurende ≥5 jaar。
13. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven (zwangerschapstests voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn positief);
14. Patiënten met actieve neuro-auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (bijv. Guillian-Barre-syndroom, amyotrofische laterale sclerose);
15. Andere aandoeningen waarvan de onderzoeker dacht dat ze niet in deze klinische studie zouden moeten worden opgenomen, zoals slechte therapietrouw.