Sikkerhet og effekt av metabolsk bevæpnede CD19 CAR-T-celler (Meta10-19) i behandling av r/r B-ALL klinisk forskning

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten eller hans/hennes verge signerte frivillig det informerte samtykket;

2. Voksne pasienter med residiverende og refraktær B-celle akutt lymfatisk leukemi.

   Definisjon av residiverende eller refraktær B-ALL (oppfyller en av følgende betingelser):

   1. 2 eller flere tilbakefall;
   2. Benmarg fikk tilbakefall etter allo-HSCT og forberedte seg på å infundere Meta10-19 mer enn 6 måneder etter allo-HSCT;
   3. CR ikke oppnådd etter standardisert kjemoterapi;
   4. Philadelphia-kromosompositive (Ph+) pasienter som er ineffektive eller intolerante overfor første- og andregenerasjons tyrosinkinasehemmere (TKI) behandlinger, eller som har kontraindikasjoner mot tyrosinkinasehemmere;
   5. Antall primordiale celler (lymfoblast og prolymfocytt) i benmargen er ≥ 5 %
3. CD19-ekspresjon var positiv ved biopsi eller flowcytometri (godta resultatene av denne perifere mononukleære blodcellesamlingen eller tidligere klasse A tertiærsykehus før denne perifere blodprøvetakingen);
4. Forventet overlevelsestid over 12 uker
5. Baseline ECOG-score var 0 eller 1;

6. Organ funksjon:

   1. Nyrefunksjon:

      Serumkreatinin ≤1,5 ​​ganger ULN, eller； Den glomerulære filtrasjonshastigheten (eGFR) estimert av MDRD-formelen var ≥60m/min/1,73m2；[eGFR=186×（alder）-0,203×SCr-1,154，m for kvinner, resultatet var ×0,742]；

   2. Leverfunksjon: ALT≤5 ganger ULN, og; Pasienter med total bilirubin ≤2,0 mg/dl, bortsett fra de med Gilbert-Meulengracht syndrom. Pasienter med Gilbert-.Meulengracht syndrom med total bilirubin ≤3,0 ganger ULN og direkte bilirubin ≤1,5 ​​ganger ULN ble inkludert.
   3. Lungefunksjon: ≤CTCAE grad 1 dyspné og oksygenmetning av blod (SaO2) ≥91 % i inneluftmiljø.
7. Hemodynamisk stabilitet ble bestemt ved ekkokardiografi eller multikanal radionuklidangiografi (MUGA) og LVEF ≥45％;

8. Pasienter som bruker følgende legemidler må oppfylle følgende betingelser:

   1. Steroid: Terapeutiske doser av steroider må seponeres 2 uker før Meta10-19 infusjon. Imidlertid er fysiologiske erstatningsdoser av steroider tillatt, hydrokortison eller tilsvarende < 6-12mg/mm2/dag;
   2. Immunsuppressivt middel: Ethvert immunsuppressivt legemiddel må seponeres ≥4 uker før det informerte samtykket signeres;
   3. Annen antiproliferativ terapi enn prekondisjonerende kjemoterapi avbrytes innen 2 uker før Meta10-19-infusjon;
   4. Behandling for CNS-sykdom må stoppes 1 uke før Meta10-19-infusjon (f.eks. intratekal metotreksat)
9. Pasienten har kommet seg etter toksisiteten til den forrige behandlingen, det vil si at CTCAE-toksisitetsgraden er mindre enn 1 (Unntaket er spesifikk toksisitet av grad 2 eller mindre, for eksempel hårtap, som forskerne har fastslått ikke kan gjenopprettes i en kort tid) er egnet for kjemoterapi før behandling og CAR-T-celleterapi;
10. Kvinner i fertil alder og alle mannlige pasienter må samtykke til å bruke en effektiv prevensjon i minst 12 måneder etter Meta10-19-infusjon og inntil to påfølgende PCR-tester ikke viser flere CAR-T-celler in vivo.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med isolert ekstramedullært tilbakefall;
2. Pasienter med bekreftet diagnose av Burkitts lymfom/leukemi;
3. Pasienter som hadde mottatt profylakse for CNS-leukemi innen 1 uke før Meta10-19-infusjon;
4. Pasienter med nåværende eller historie med sykdommer i sentralnervesystemet som anfallsforstyrrelser, cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller enhver autoimmun sykdom med CNS-involvering;
5. Pasienter med anamnes på allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (allo-HSCT) innen 6 måneder før Meta10-19 infusjon;
6. Pasienter som hadde fått annen kjemoterapi enn prekondisjonering av kjemoterapi innen 2 uker før Meta10-19-infusjon;
7. Pasienter som deltok i andre kliniske studier innen 30 dager før påmelding;
8. Pasienter med aktiv hepatitt B (definert som hepatitt B-overflateantigenpositiv eller hepatitt B-kjerneantistoffpositiv, samtidig hepatitt B-virus-DNA-nivå > 1000 kopier/ml) eller hepatitt C (HCV RNA-positiv);
9. Pasienter med HIV-antistoffpositive eller treponema pallidum antistoffpositive;
10. Pasienter med ukontrollerte akutte livstruende bakterie-, virus- eller soppinfeksjoner (f. positive blodkulturer ≤72 timer før Meta10-19 infusjon)
11. Pasienter med ustabil angina pectoris og/eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding.

12. Pasienter med historie med andre maligniteter, men følgende tilstander kan være påmelding:

    1. Tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom (krever tilstrekkelig sårheling før informert samtykke signeres);
    2. Carcinoma in situ (DCIS) av livmorhals- eller brystkreft, som har blitt behandlet terapeutisk, har ikke vist noen tegn på tilbakefall i minst 3 år før signering av informert samtykke;
    3. Den primære maligniteten har blitt fullstendig resekert og i fullstendig remisjon i ≥5 år.
13. Kvinner som er gravide eller ammer (graviditetstester for kvinner i fertil alder er positive);
14. Pasienter med aktive nevroautoimmune eller inflammatoriske tilstander (f. Guillian-Barre syndrom, amyotrofisk lateral sklerose);
15. Andre forhold som etterforskeren vurderte, bør ikke delta i denne kliniske studien, for eksempel dårlig etterlevelse.