Seguridad y eficacia de las células CAR-T CD19 armadas metabólicamente (Meta10-19) en el tratamiento de la investigación clínica r/r B-ALL

Criterios de inclusión:

1. El paciente o su tutor firmaron voluntariamente el consentimiento informado;

2. Pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda de células B en recaída y refractaria.

   Definición de LLA-B recidivante o refractaria (que cumple una de las siguientes condiciones):

   1. 2 o más recaídas;
   2. La médula ósea recayó después del alo-TPH y se preparó para infundir Meta10-19 más de 6 meses después del alo-TPH;
   3. CR no lograda después de la quimioterapia estandarizada;
   4. Pacientes con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) que son ineficaces o intolerantes a los tratamientos con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de primera y segunda generación, o que tienen contraindicaciones para los inhibidores de la tirosina quinasa;
   5. El número de células primordiales (linfoblastos y prolinfocitos) en la médula ósea es ≥ 5%
3. La expresión de CD19 fue positiva por biopsia o citometría de flujo (acepte los resultados de esta recolección de células mononucleares de sangre periférica o el hospital terciario de Clase A anterior antes de esta recolección de sangre periférica);
4. Tiempo de supervivencia esperado superior a 12 semanas
5. La puntuación ECOG inicial fue 0 o 1;

6. función del órgano:

   1. Función del riñón:

      Creatinina sérica ≤1,5 ​​veces ULN, o； La tasa de filtración glomerular (eGFR) estimada por la fórmula MDRD fue ≥60m/min/1,73m2；[eGFR=186×(edad)-0,203×SCr-1,154（mg/dl）,para hembras, el resultado fue ×0.742];

   2. Función hepática: ALT≤5 veces ULN, y; Pacientes con bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dl, excepto aquellos con síndrome de Gilbert-Meulengracht. Se incluyeron pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht con bilirrubina total ≤3,0 veces el LSN y bilirrubina directa ≤1,5 ​​veces el LSN.
   3. Función pulmonar: ≤CTCAE grado 1 disnea y saturación de oxígeno en sangre (SaO2) ≥91% en ambiente de aire interior.
7. La estabilidad hemodinámica se determinó mediante ecocardiografía o angiografía con radionúclidos multicanal (MUGA) y FEVI ≥45％;

8. Los pacientes que usan los siguientes medicamentos deben cumplir las siguientes condiciones:

   1. Esteroide: Las dosis terapéuticas de esteroides deben suspenderse 2 semanas antes de la infusión de Meta10-19. Sin embargo, se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de esteroides, hidrocortisona o su equivalente < 6-12 mg/mm2/día;
   2. Agente inmunosupresor: cualquier medicamento inmunosupresor debe suspenderse ≥4 semanas antes de firmar el consentimiento informado;
   3. La terapia antiproliferativa distinta de la quimioterapia de preacondicionamiento se interrumpe dentro de las 2 semanas anteriores a la infusión de Meta10-19;
   4. El tratamiento para la enfermedad del SNC debe suspenderse 1 semana antes de la infusión de Meta10-19 (p. ej., metotrexato intratecal)
9. El paciente se ha recuperado de la toxicidad del tratamiento anterior, es decir, el grado de toxicidad CTCAE es inferior a 1 (La excepción es la toxicidad específica de grado 2 o inferior, como la caída del cabello, que los investigadores han determinado que no es recuperable en un corto período de tiempo) es adecuado para la quimioterapia de pretratamiento y la terapia con células CAR-T;
10. Las mujeres en edad fértil y todos los pacientes varones deben dar su consentimiento para usar un método anticonceptivo eficaz durante al menos 12 meses después de la infusión de Meta10-19 y hasta que dos pruebas de PCR consecutivas no muestren más células CAR-T in vivo.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con recidiva extramedular aislada;
2. Pacientes con diagnóstico confirmado de linfoma/leucemia de Burkitt;
3. Pacientes que habían recibido profilaxis para la leucemia del SNC en la semana anterior a la infusión de Meta10-19;
4. Pacientes con enfermedades del sistema nervioso central presentes o con antecedentes, como trastornos convulsivos, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC;
5. Pacientes con antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-TPH) en los 6 meses anteriores a la infusión de Meta10-19;
6. Pacientes que habían recibido quimioterapia diferente a la quimioterapia de preacondicionamiento dentro de las 2 semanas previas a la infusión de Meta10-19;
7. Pacientes que participaron en otros ensayos clínicos dentro de los 30 días anteriores a la inscripción;
8. Pacientes con hepatitis B activa (definida como antígeno de superficie de hepatitis B positivo o anticuerpo central de hepatitis B positivo, nivel de ADN del virus de hepatitis B concomitante > 1000 copias/ml) o hepatitis C (ARN de VHC positivo);
9. Pacientes con anticuerpos contra el VIH positivos o anticuerpos contra el treponema pallidum positivos;
10. Pacientes con infecciones bacterianas, virales o fúngicas agudas y potencialmente mortales no controladas (p. hemocultivos positivos ≤72 horas antes de la infusión de Meta10-19)
11. Pacientes con angina de pecho inestable y/o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción;

12. Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas, pero las siguientes condiciones pueden ser inscripción:

    1. Carcinoma de células basales o escamosas adecuadamente tratado (que requiere una cicatrización adecuada de la herida antes de firmar el consentimiento informado);
    2. Carcinoma in situ (DCIS) de cáncer de cuello uterino o de mama, que ha sido tratado terapéuticamente, no ha mostrado signos de recurrencia durante al menos 3 años antes de la firma del consentimiento informado;
    3. La neoplasia maligna primaria ha sido completamente resecada y en remisión completa durante ≥5 años。
13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia (las pruebas de embarazo para mujeres en edad fértil son positivas);
14. Pacientes con enfermedades neuroautoinmunes o inflamatorias activas (p. síndrome de Guillian-Barre, esclerosis lateral amiotrófica);
15. Otras condiciones que el investigador consideró que no deberían incluirse en este estudio clínico, como el cumplimiento deficiente.