Verkotettu lääkkeen uudelleenkäyttö mekanismiin perustuvaa neuroprotektiota varten akuutissa iskeemisessä aivohalvauksessa (REPO-STROKE II)

Uusien lääkkeiden ja uusien lähestymistapojen tarve aivohalvauksen hoidossa hermosolujen suojaamiseen on suuri.

Prekliinisesti kolme toisiinsa liittyvää in silico ennustettua lääkekohdetta ja farmakologista periaatetta, jotka kaikki kuuluvat samaan signaaliverkostoon, validoitiin prekliinisellä tasolla olevan kausaalisesti merkityksellisiä aivohalvauksessa ja siten lupaavat luokkansa ensimmäiselle mekanismipohjaiselle, parantavalle hermosuojalle. iskeemisen aivohalvauksen hoito:

1. NADPH-oksidaasin tyypit 4 ja 5 (NOX4, NOX5), reaktiivisen happiradikaaleja (ROS) muodostavan entsyymiperheen jäsenet, jotka joko säätelevät ylösalaisin hypoksian aikana tai aktivoituvat korkean reperfuusion jälkeisen kalsiumin virtauksen seurauksena aiheuttaen epäfysiologisesti korkeita ROS-tasoja ja siten veri-aivoesteen (BBB) ​​hajoaminen ja hermoston vauriot, jotka voidaan estää NOX-estäjillä (NOXi).
2. Typpioksidin (NO) syntaasi tyyppi 1 (NOS1), hermosolujen signalointientsyymi, joka aivohalvauksessa yliaktivoituu (eksitotoksisuus) ja tuottaa neurotoksisia määriä NO:ta, jotka myrkytetään edelleen kemiallisesti vuorovaikuttamalla NADPH-oksidaasista peräisin olevan ROS:n kanssa muodostaen ja vielä enemmän. myrkyllinen peroksinitriitti ja jota voidaan estää NOS-estäjillä (NOSi)
3. Liukoinen guanylaattisyklaasi (sGC), entsyymi, joka muodostaa BBB:tä stabiloivan ja hermostoa suojaavan toisen lähettimen, syklisen GMP:n (cGMP), mutta aivohalvauksen jälkeen vaurioituu oksidatiivisesti hemivapaaksi apo sGC:ksi (peroksinitriitin vaikutuksesta). Lisäksi NO aktivoi vähemmän jäljellä olevaa sGC:tä, koska ROS pyyhkii NO:ta ja muuttuu peroksinitriitiksi. Täten cGMP:n muodostuminen vähenee suuresti aivohalvauksessa, mikä voidaan kääntää sGC-modulaattoreiden avulla, jotka lisäävät sekä sGC:n että apo-sGC:n aktiivisuutta NO-riippumattomalla tavalla ja siten palauttavat cGMP:n muodostumisen, BB:n sulkeutumisen ja hermosuojan.

NADPH-oksidaasin estäjien (NOXi), typpioksidisyntaasin estäjien (NOSi) ja liukoisten guanylaattisyklaasin modulaattoreiden lääkeluokkien eri edustajat tunnistettiin ja niiden osoitettiin olevan erittäin tehokkaita, kun niitä annettiin yksinään erilaisissa pienissä eläinkokeissa ja in vitro -ihmismalleissa. Koska kaikki aivohalvauksen yksittäiset kohteet ovat toistaiseksi epäonnistuneet kliinisessä kehityksessä viime vuosikymmeninä ja NOS, NOX ja sGC kuuluvat kaikki samaan sairausmoduuliin, ehdotetaan innovatiivista yhdistettyä, ns. verkkofarmakologista lähestymistapaa, ts. yhdistelmä kolmesta jo rekisteröidystä yhdisteestä, joilla on validoitu sairausmekanismi: sGC-aktivaattori riosiguaatti, NOS1-estäjä propyylitiourasiili ja NOX-inhibiittori perfenatsiini.

Riociguat on sGC-stimulaattori, joka on tällä hetkellä hyväksytty ja jota markkinoidaan keuhkoverenpainetautiin. Reperfuusion jälkeinen hoito riosiguaatilla lisäsi cGMP:n muodostumista ja johtaa siten suoraan hermosolujen suojaukseen ja infarktin tilavuuden pienenemiseen aivohalvauseläinmallissa. Propyylitiourasiilia markkinoidaan jo erilaisten kilpirauhasen liikatoiminnan alatyyppien hoitoon, ja se on tunnistettu uudeksi jäseneksi tehokkaiden ja tehokkaiden NOS1-estäjien luokkaan. Prekliinisesti reperfuusion jälkeinen hoito propyylitiourasililla vähensi merkittävästi infarktin määrää aivoiskemiahiirimalleissa verrattuna hoitamattomiin eläimiin (esikliiniset sisäiset tiedot, julkaisematon). Perfenatsiinia markkinoidaan jo antiemeettisenä ja antipsykoottisena aineena, sillä on parhaat NOX-inhibiittoriominaisuudet verrattuna muihin saman lääkeluokan yhdisteisiin ja se pienentää merkittävästi infarktin kokoa akuuteissa iskeemisissä aivohalvaushiirimalleissa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tässä tutkimuksessa arvioitavaksi ehdotettu yhdistelmähoito, joka koostuu jo rekisteröidyistä yhdisteistä, joilla on validoitu sairausmekanismi ja tunnetut turvallisuusprofiilit, kohdistuu keskeisiin proteiineihin aivohalvauksen häiriintyneessä signaaliverkostossa, ja sen odotetaan johtavan synergistisesti post- aivohalvauksen veri-aivoesteen stabilointi ja hermosuojaus. Synergistinen vaikutustapa mahdollistaa pienet annokset ja sen odotetaan vähentävän mahdollisia sivuvaikutuksia säilyttäen samalla maksimaalisen tehon.