急性虚血性脳卒中におけるメカニズムベースのニューロプロテクションのためのネットワーク化されたドラッグリパーパシング (REPO-STROKE II)

脳卒中治療における神経保護のための新薬と新しいアプローチに対する高いニーズがあります。

前臨床では、3 つの相互に関連する in silico 予測された薬物標的と薬理学的原理はすべて同じシグナル ネットワークに属し、前臨床レベルで脳卒中に因果関係があることが検証されたため、ファーストインクラスのメカニズムに基づく治癒的な神経保護薬として有望である虚血性脳卒中の治療:

1. NADPH オキシダーゼ 4 型および 5 型 (NOX4、NOX5)、活性酸素ラジカル (ROS) 形成酵素ファミリーのメンバーは、低酸素時に上方制御されるか、再灌流後の高いカルシウム流入によって活性化され、非生理学的な高レベルの ROS を引き起こし、それによって血液脳関門を形成します。 NOX阻害剤（NOXi）によって防ぐことができる（BBB）の故障と神経細胞の損傷。
2. 一酸化窒素 (NO) シンターゼ 1 型 (NOS1) は、ニューロンのシグナル伝達酵素であり、脳卒中では過剰に活性化され (興奮毒性)、神経毒性量の NO を生成します。NO は、NADPH オキシダーゼ由来の ROS と化学的に相互作用することによってさらに毒性が増し、さらに多くの有毒な過酸化亜硝酸塩であり、NOS 阻害剤 (NOSi) によって防ぐことができます
3. 可溶性グアニル酸シクラーゼ (sGC)、BBB 安定化および神経保護のセカンド メッセンジャー、サイクリック GMP (cGMP) を形成する酵素ですが、脳卒中の際、ヘムを含まないアポ sGC に (ペルオキシナイトライトによって) 酸化的損傷を受けます。 さらに、NO は ROS によって捕捉され、ペルオキシナイトライトに逸脱するため、残りの sGC は NO によってあまり活性化されません。 したがって、脳卒中では cGMP 形成が大幅に減少します。これは、sGC モジュレーターによって逆転することができます。これは、sGC と apo-sGC の両方の活性を NO に依存しない方法で増加させ、それによって cGMP 形成、BB 閉鎖、および神経保護を再インストールします。

NADPHオキシダーゼ阻害剤（NOXi）、一酸化窒素シンターゼ阻害剤（NOSi）、および可溶性グアニル酸シクラーゼモジュレーターの薬物クラスのさまざまな代表が特定され、さまざまな小動物実験およびin vitroヒトモデ​​ルで単独で投与された場合に非常に効果的であることが示されました. ただし、脳卒中におけるすべての単一標的アプローチは、過去数十年間の臨床開発でこれまでのところ失敗しており、NOS、NOX、および sGC はすべて同じ疾患モジュールに属しているため、革新的な組み合わせ、いわゆるネットワーク薬理学アプローチが提案されています。検証済みの疾患メカニズムを持つ 3 つの登録済み化合物の組み合わせ: sGC 活性化剤リオシグアト、NOS1 阻害剤プロピルチオウラシル、および NOX 阻害剤ペルフェナジン。

リオシグアトは、肺高血圧症に対して現在承認および販売されている sGC 刺激薬です。 リオシグアトによる再灌流後療法は cGMP 形成を増加させ、脳卒中動物モデルで直接的な神経保護と梗塞体積の減少をもたらします。 プロピルチオウラシルは、甲状腺機能亢進症のさまざまなサブタイプの治療のためにすでに販売されており、強力で効果的な NOS1 阻害剤のクラスの新しいメンバーとして特定されています。 前臨床、プロピルチオウラシルによる再灌流後治療は、非治療動物と比較して脳虚血マウスモデルの梗塞体積を大幅に減少させました (前臨床の社内データ、未発表)。 ペルフェナジンは制吐薬および抗精神病薬としてすでに販売されており、同じ薬物クラスの他の化合物と比較して最高の NOX 阻害特性を持ち、急性虚血性脳卒中マウスモデルで梗塞サイズを大幅に縮小しました。

要約すると、この試験で評価されることが提案されている併用療法は、検証済みの疾患メカニズムと既知の安全性プロファイルを備えたすでに登録されている化合物で構成され、脳卒中の調節不全シグナルネットワークの主要なタンパク質を標的とし、相乗的に結果をもたらすことが期待されています。脳卒中血液脳関門の安定化と神経保護。 相乗的な作用様式により、低用量が可能になり、最大の有効性を維持しながら副作用の可能性を減らすことが期待されます。