Genetwerkte medicijnherbestemming voor op mechanismen gebaseerde neurobescherming bij acute ischemische beroerte (REPO-STROKE II)

Er is grote behoefte aan nieuwe medicijnen en nieuwe benaderingen voor neuroprotectie bij de behandeling van een beroerte.

Preklinisch werden drie onderling verbonden in silico voorspelde medicijndoelen en farmacologische principes, die allemaal tot hetzelfde signaalnetwerk behoren, op preklinisch niveau gevalideerd als causaal relevant bij beroerte en dus veelbelovend voor de eerste in zijn klasse op mechanismen gebaseerde, curatieve neuroprotectieve middelen. therapie van een ischemische beroerte:

1. NADPH-oxidase type 4 en 5 (NOX4, NOX5), leden van een reactieve zuurstofradicaal (ROS) vormende enzymfamilie die ofwel opgereguleerd worden tijdens hypoxie of geactiveerd worden door een hoge calciuminstroom na reperfusie, waardoor onfysiologische hoge niveaus van ROS en daardoor bloed-hersenbarrière ontstaan (BBB) ​​afbraak en neuronale schade, die kunnen worden voorkomen door NOX-remmers (NOXi).
2. Stikstofmonoxide (NO) synthase type 1 (NOS1), een neuronaal signalerend enzym, dat bij een beroerte hyperactief wordt (excitotoxiciteit) en neurotoxische hoeveelheden NO produceert, die verder worden vergiftigd door chemische interactie met NADPH-oxidase-afgeleide ROS, vorming en zelfs meer giftig peroxynitriet en dat kan worden voorkomen door NOS-remmers (NOSi)
3. Oplosbaar guanylaatcyclase (sGC), een enzym dat de BBB-stabiliserende en neuroprotectieve tweede boodschapper vormt, cyclisch GMP (cGMP), maar bij een beroerte oxidatief wordt beschadigd tot een heemvrij apo sGC (door peroxynitriet). Bovendien wordt eventueel achtergebleven sGC minder geactiveerd door NO, omdat NO wordt weggevangen door ROS en wordt omgezet in peroxynitriet. De cGMP-vorming wordt dus sterk verminderd bij een beroerte, wat kan worden omgekeerd door sGC-modulatoren die de activiteit van zowel sGC als apo-sGC op een NO-onafhankelijke manier verhogen en daardoor cGMP-vorming, BB-sluiting en neuroprotectie opnieuw installeren.

Verschillende vertegenwoordigers van de geneesmiddelklassen van NADPH-oxidaseremmers (NOXi), stikstofoxidesynthaseremmers (NOSi) en oplosbare guanylaatcyclasemodulatoren werden geïdentificeerd en bleken zeer effectief te zijn wanneer ze alleen werden gegeven in verschillende experimenten met kleine dieren en in vitro menselijke modellen. Echter, aangezien alle single target benaderingen bij beroerte tot nu toe in de klinische ontwikkeling in de afgelopen decennia hebben gefaald, en NOS, NOX en sGC allemaal tot dezelfde ziektemodule behoren, wordt een innovatieve gecombineerde, zogenaamde netwerkfarmacologische benadering voorgesteld, d.w.z. een combinatie van 3 reeds geregistreerde verbindingen met een gevalideerd ziektemechanisme: de sGC-activator riociguat, de NOS1-remmer propylthiouracil en de NOX-remmer perfenazine.

Riociguat is een sGC-stimulator die momenteel is goedgekeurd en op de markt wordt gebracht voor pulmonale hypertensie. Post-reperfusietherapie met riociguat verhoogde cGMP-vorming en leidt daardoor tot directe neuroprotectie en verminderd infarctvolume in een diermodel met een beroerte. Propylthiouracil is al op de markt gebracht voor de behandeling van verschillende subtypes van hyperthyreoïdie en is geïdentificeerd als een nieuw lid van de klasse van krachtige en effectieve NOS1-remmers. Preklinisch verminderde post-reperfusiebehandeling met propylthiouracil significant het infarctvolume in modellen van muizen met hersenischemie in vergelijking met niet-behandelde dieren (preklinische interne gegevens, niet gepubliceerd). Perfenazine wordt al op de markt gebracht als een anti-emeticum en antipsychoticum, heeft de beste NOX-remmende eigenschappen in vergelijking met andere verbindingen van dezelfde geneesmiddelenklasse en heeft een aanzienlijk kleinere infarctgrootte in muismodellen met acute ischemische beroerte.

Samengevat, de combinatietherapie die in dit onderzoek wordt voorgesteld om te worden geëvalueerd, bestaande uit reeds geregistreerde verbindingen met een gevalideerd ziektemechanisme en met bekende veiligheidsprofielen, richt zich op sleuteleiwitten in het ontregelde signaalnetwerk bij een beroerte, en zal naar verwachting synergetisch resulteren in post- beroerte bloed-hersenbarrière stabilisatie en neuroprotectie. Het synergetische werkingsmechanisme maakt lage doses mogelijk en zal naar verwachting mogelijke bijwerkingen verminderen terwijl de maximale werkzaamheid behouden blijft.