급성 허혈성 뇌졸중에서 메커니즘 기반 신경 보호를 위한 네트워크 약물 용도 변경 (REPO-STROKE II)
허혈성 뇌졸중(REPO-STROKE IIa)에서 메커니즘 기반 신경 보호를 위한 네트워크 약물 용도 변경
연구 개요
상세 설명
뇌졸중 치료에서 신경 보호를 위한 새로운 약물 및 새로운 접근법에 대한 필요성이 높습니다.
전임상에서 3개의 상호 관련된 in silico 예측 약물 표적과 모두 동일한 신호 네트워크에 속하는 약리학적 원리는 전임상 수준에서 뇌졸중과 인과 관계가 있는 것으로 검증되었으며 따라서 동급 최초의 메커니즘 기반 치료 신경 보호제에 대한 약속을 지켰습니다. 허혈성 뇌졸중의 치료:
- NADPH oxidase type 4 및 5(NOX4, NOX5), 반응성 산소 라디칼(ROS) 형성 효소 계열의 구성원은 저산소 상태에서 상향 조절되거나 높은 재관류 후 칼슘 유입에 의해 활성화되어 비생리학적으로 높은 수준의 ROS를 유발하여 혈뇌 장벽을 유발합니다. (BBB) 분해 및 신경 손상은 NOX 억제제(NOXi)로 예방할 수 있습니다.
- 산화질소(NO) 합성 효소 유형 1(NOS1), 뇌졸중에서 과활성화되고(흥분 독성) 신경 독성 양의 NO를 생성하는 신경 신호 효소인 산화질소(NO) 합성 효소 유형 1(NOS1)은 NADPH 산화 효소 유래 ROS와 화학적으로 상호 작용하여 더욱 독성화되어 NOS 억제제(NOSi)로 예방할 수 있는 독성 과산화질산염
- 용해성 구아닐레이트 시클라제(sGC)는 BBB 안정화 및 신경 보호 2차 메신저인 사이클릭 GMP(cGMP)를 형성하지만 뇌졸중 시 헴이 없는 apo sGC(퍼옥시니트라이트에 의해)로 산화 손상됩니다. 게다가 남아있는 sGC는 NO에 의해 덜 활성화됩니다. 따라서, cGMP 형성은 뇌졸중에서 크게 감소하며, 이는 sGC 및 apo-sGC 둘 다의 활성을 NO-독립적 방식으로 증가시켜 cGMP 형성, BB 폐쇄 및 신경보호를 재설치하는 sGC 조절제에 의해 역전될 수 있습니다.
NADPH 옥시다제 억제제(NOXi), 산화질소 합성효소 억제제(NOSi) 및 가용성 구아닐레이트 시클라제 조절제의 약물 종류의 다른 대표자들이 확인되었고, 다른 소동물 실험 및 체외 인간 모델에서 단독으로 제공되었을 때 매우 효과적인 것으로 나타났습니다. 그러나 뇌졸중의 모든 단일 표적 접근법은 지난 수십 년 동안 지금까지 임상 개발에 실패했고 NOS, NOX 및 sGC는 모두 동일한 질병 모듈에 속하므로 혁신적으로 결합된 소위 네트워크 약리학 접근법이 제안됩니다. 질병 기전이 검증된 3가지 이미 등록된 화합물의 조합: sGC 활성화제 리오시구아트, NOS1 억제제 프로필티오우라실 및 NOX 억제제 페르페나진.
Riociguat는 현재 폐 고혈압에 대해 승인되고 판매되는 sGC 자극제입니다. riociguat를 사용한 재관류 후 요법은 cGMP 형성을 증가시켰고 따라서 뇌졸중 동물 모델에서 직접적인 신경 보호 및 감소된 경색 부피로 이어졌습니다. 프로필티오우라실은 이미 갑상선 기능 항진증의 다양한 하위 유형의 치료를 위해 판매되고 있으며 강력하고 효과적인 NOS1 억제제 부류의 새로운 구성원으로 확인되었습니다. 프로필티오우라실을 사용한 전임상, 재관류 후 치료는 비처리 동물과 비교하여 뇌 허혈 마우스 모델에서 경색 부피를 상당히 감소시켰습니다(전임상 사내 데이터, 미공개). Perphenazine은 이미 진토제 및 항정신병제로 시판되고 있으며 동일한 약물 종류의 다른 화합물에 비해 최고의 NOX 억제 특성을 가지고 있으며 급성 허혈성 뇌졸중 마우스 모델에서 경색 크기를 크게 줄였습니다.
요약하면, 검증된 질병 메커니즘과 알려진 안전성 프로파일을 가진 이미 등록된 화합물로 구성된 이 시험에서 평가하도록 제안된 병용 요법은 뇌졸중에서 조절 장애 신호 네트워크의 주요 단백질을 표적으로 하며, 뇌졸중 혈액 뇌 장벽 안정화 및 신경 보호. 시너지 작용 방식은 저용량을 허용하고 최대 효능을 유지하면서 가능한 부작용을 줄일 것으로 예상됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Harald Schmidt, MD PhD
- 전화번호: +31433881421
- 이메일: h.schmidt@maastrichtuniversity.nl
연구 장소
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-
-
Essen, 독일, 45147
- 모병
- University Hospital Essen, Department of Neurology
-
연락하다:
- Benedikt Frank, Priv.-Doz. Dr.
- 전화번호: +49 0201/723-84362
- 이메일: Benedikt.Frank@uk-essen.de
-
수석 연구원:
- Benedikt Frank, Priv.-Doz. Dr.
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 환자 또는 법정대리인으로부터 정보에 입각한 동의를 얻어야 합니다. 긴급 상황으로 인해 이것이 가능하지 않은 경우, 이 프로토콜의 섹션 15.4 및 15.5에 설명된 대로 독일의 현행법에 따라 대체 사전 동의 절차가 허용됩니다.
- 18세 이상 80세 이하의 성인 남성 또는 여성. 80세 이상의 환자는 섹션 7.2에 설명된 대로 젊은 환자로부터 얻은 초기 안전성 데이터 세트를 검토한 후 등록할 수 있습니다.
- 무작위 배정 시점에 NIHSS 점수가 12 이하인 급성 허혈성 뇌졸중을 무력화합니다.
- IMP 치료는 뇌졸중 발병 후 24시간 이내에 또는 마지막으로 알려진 정상 이후에 시작할 수 있습니다.
제외 기준:
- 인덱스 이벤트(즉, 이 시험을 위해 환자를 스크리닝하게 된 현재 뇌졸중)에 대해 재조합 조직 플라스미노겐 활성제(rt-PA)로 정맥 내 혈전 용해를 받는 환자.
- 이전에는 걷거나 독립적인 생활을 영위할 수 없었으며 이는 일상 생활 활동(ADL)을 수행하는 데 매일 도움이 필요한 것으로 정의됩니다.
- 섬망, 혼수상태 또는 혼미한 환자(NIHSS의 항목 1.a에서 2점 이상).
- 기계적 혈전제거술 또는 동맥내 혈전용해술을 받는 환자.
- 기준선 CT에서 출혈 감지.
- 연구자의 의견에 따라 삼킬 수 없고 비위관에 대한 적응증이 없는 심각한 삼킴곤란으로 인해 IMP를 투여할 수 없습니다.
- 무작위화에서 수축기 혈압 < 110 mmHg.
- 임신 및 모유 수유 환자. 가임 여성은 섹션 9.2에 정의된 매우 효과적인 피임 방법을 사용해야 합니다.
- 심각한 진행성 간 장애가 보고됨(Child Pugh C).
- 알려진 GFR <30ml/min과 관련하여 진행 중인 관련 신부전이 보고되었습니다.
- 진행 중인 주요 우울증을 보고했습니다.
- 진행 중인 기관 폐쇄가 보고되었습니다.
- 특발성 간질성 폐렴(PHIIP)과 관련된 지속적인 폐고혈압 보고
- 백혈구 감소증 또는 무과립구증이 보고되었습니다.
- 이전 티오우레아 유도체로 치료하는 동안 무과립구증이 보고되었습니다.
- 페르페나진, 프로필티오우라실, 리오시구아트 또는 기타 부형제에 대한 과민성이 보고되었습니다.
- 지난 4주 이내에 또 다른 임상 시험에 참여.
- 지난 7일 이내에 포스포디에스테라제(PDE) 억제제(예: 실데나필, 타다라필, 바르데나필)의 사용이 보고되었습니다.
- 지난 7일 이내에 '포퍼'라고 불리는 기분 전환용 약물을 포함한 모든 형태의 질산염 또는 산화질소 기증자(예: 아질산아밀)의 사용을 보고했습니다.
- 지난 7일 이내에 보고된 항갑상선 약물 사용.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 하나의
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 리오시구아트 +프로필티오우라실 +페르페나진
삼중 조합 요법 그룹: ○ 이 그룹의 각 환자는 표준 치료 외에 riociguat, propylthiouracil 및 perphenazine의 경구 투여 병용 요법을 2회 투여(투여 간격 8 +/- 2시간) 받게 됩니다. |
Riociguat는 현재 폐동맥고혈압에 대해 승인되고 판매되는 sGC 자극제입니다.
다른 이름들:
갑상선 기능 항진증의 다양한 하위 유형의 치료를 위해 이미 시판되고 있는 프로필티오우라실은 강력하고 효과적인 신경 산화질소 신타제(NOS1) 억제제 계열의 새로운 구성원으로 확인되었습니다.
다른 이름들:
항구토제 및 항정신병 약물로 이미 판매되고 있는 Perphenazine은 동일한 약물 종류의 다른 화합물에 비해 최고의 NADPH oxidase(NOX) 억제 특성을 나타냅니다.
다른 이름들:
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간섭 없음: 치료의 표준
대조군: 이 그룹의 각 환자는 표준 치료만 받습니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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ECASS III에 따른 SICH
기간: 30 일
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ECASS III에 따른 증상이 있는 두개내 출혈의 빈도
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30 일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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하이델베르그 출혈 분류에 따른 SICH
기간: 30 일
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하이델베르그 출혈 분류에 따른 증상이 있는 두개내 출혈의 빈도
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30 일
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SITSMOST에 따른 SICH
기간: 30 일
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SITSMOST에 따른 증상이 있는 두개내 출혈의 빈도
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30 일
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NINDS에 따른 SICH
기간: 30 일
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NINDS에 따른 증상이 있는 두개내 출혈의 빈도
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30 일
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인류
기간: 30 일
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모든 원인으로 인한 사망 빈도
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30 일
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SAE
기간: 30 일
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삼중 병용 요법과 관련된 것으로 간주되는 모든 (S)AE
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30 일
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입원 기간
기간: 30 일
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무작위 배정에서 퇴원까지의 시간
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30 일
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중환자실(ICU) 체류 기간
기간: 30 일
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기계환기능력이 있는 병실에 입원한 기간
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30 일
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침습적 기계 환기 기간
기간: 30 일
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몇 시간 안에
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30 일
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비침습적 기계적 환기 기간
기간: 30 일
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몇 시간 안에
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30 일
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초기 '저관류량'의 변화
기간: 5 일
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후속 자기 공명 영상(MRI)을 통해 평가된 최종 '경색 코어의 부피'에 대한 초기 컴퓨터 단층 촬영 관류(CTP)에서 저관류 부피의 "ml" 변화.
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5 일
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초기 '경색 코어의 부피' 변경
기간: 5 일
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후속 자기 공명 영상(MRI)을 통해 평가된 최종 '경색 코어의 부피'에 대한 초기 컴퓨터 단층촬영 관류(CTP)의 경색 코어 "ml"의 변화.
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5 일
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부인
기간: 30 일
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MRS의 이동 분석
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30 일
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NIHSS 변경
기간: 5 일
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NIHSS(National Institute of Health Stroke Scale) 점수 기준선에서 변경
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5 일
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- REPO-STROKE II
- 2019-000474-31 (EudraCT 번호)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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