Réorientation des médicaments en réseau pour la neuroprotection basée sur les mécanismes dans l'AVC ischémique aigu (REPO-STROKE II)

Il y a un grand besoin de nouveaux médicaments et de nouvelles approches pour la neuroprotection dans le traitement des AVC.

En préclinique, trois cibles médicamenteuses in silico prédites et des principes pharmacologiques interdépendants appartenant tous au même réseau de signaux ont été validés au niveau préclinique pour être causalement pertinents dans les accidents vasculaires cérébraux et donc prometteurs pour le premier médicament neuroprotecteur curatif basé sur un mécanisme. traitement d'un AVC ischémique :

1. NADPH oxydase de type 4 et 5 (NOX4, NOX5), membres d'une famille d'enzymes formant des radicaux réactifs de l'oxygène (ROS) étant soit régulés positivement pendant l'hypoxie, soit activés par un afflux élevé de calcium post-reperfusion provoquant des niveaux élevés non physiologiques de ROS et donc barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​dégradation et dommages neuronaux, qui peuvent être prévenus par les inhibiteurs de NOX (NOXi).
2. L'oxyde nitrique (NO) synthase de type 1 (NOS1), une enzyme de signalisation neuronale qui, lors d'un accident vasculaire cérébral, est hyperactivée (excitotoxicité) et produit des quantités neurotoxiques de NO, qui sont encore plus toxiques en interagissant chimiquement avec les ROS dérivés de la NADPH oxydase, formant et encore plus peroxynitrite toxique et qui peut être prévenu par les inhibiteurs de NOS (NOSi)
3. La guanylate cyclase soluble (sGC), une enzyme qui forme le second messager stabilisant et neuroprotecteur de la BBB, le GMP cyclique (cGMP), mais qui, lors d'un accident vasculaire cérébral, est endommagée par oxydation en une apo sGC sans hème (par le peroxynitrite). De plus, tout sGC restant est moins activé par le NO, car le NO est piégé par les ROS et dévié en peroxynitrite. Ainsi, la formation de cGMP est considérablement réduite lors d'un accident vasculaire cérébral, ce qui peut être inversé par des modulateurs de sGC qui augmentent l'activité de sGC et d'apo-sGC de manière indépendante du NO et réinstallent ainsi la formation de cGMP, la fermeture de BB et la neuroprotection.

Différents représentants des classes de médicaments des inhibiteurs de la NADPH oxydase (NOXi), des inhibiteurs de l'oxyde nitrique synthase (NOSi) et des modulateurs solubles de la guanylate cyclase ont été identifiés et se sont révélés très efficaces lorsqu'ils sont administrés seuls dans différentes expérimentations sur de petits animaux et modèles humains in vitro. Cependant, étant donné que toutes les approches à cible unique dans l'AVC ont jusqu'à présent échoué dans le développement clinique au cours des dernières décennies, et que NOS, NOX et sGC appartiennent tous au même module de maladie, une approche combinée innovante de pharmacologie de réseau est proposée, c'est-à-dire, une combinaison de 3 composés déjà enregistrés avec un mécanisme de maladie validé : le riociguat, un activateur de sGC, le propylthiouracile, un inhibiteur de NOS1, et la perphénazine, un inhibiteur de NOX.

Riociguat est un stimulateur sGC actuellement approuvé et commercialisé pour l'hypertension pulmonaire. La thérapie post-reperfusion avec le riociguat augmente la formation de cGMP et conduit donc à une neuroprotection directe et à une réduction du volume de l'infarctus dans un modèle animal d'AVC. Le propylthiouracile est déjà commercialisé pour le traitement de divers sous-types d'hyperthyroïdie et a été identifié comme un nouveau membre de la classe des inhibiteurs puissants et efficaces de NOS1. Le traitement préclinique et post-reperfusion avec du propylthiouracile a considérablement réduit le volume de l'infarctus chez les modèles de souris présentant une ischémie cérébrale par rapport aux animaux non traités (données précliniques internes, non publiées). La perphénazine est déjà commercialisée comme antiémétique et antipsychotique, possède les meilleures caractéristiques inhibitrices de NOX par rapport aux autres composés de la même classe de médicaments et réduit considérablement la taille de l'infarctus chez les modèles de souris victimes d'un AVC ischémique aigu.

En résumé, la thérapie combinée proposée pour être évaluée dans cet essai, consistant en des composés déjà enregistrés avec un mécanisme de maladie validé et avec des profils d'innocuité connus, cible des protéines clés dans le réseau de signaux dérégulé dans l'AVC, et devrait entraîner de manière synergique des effets post- stabilisation de la barrière hémato-encéphalique et neuroprotection. Le mode d'action synergique permettra de faibles doses et devrait réduire les effets secondaires possibles tout en maintenant une efficacité maximale.