Reproposição de drogas em rede para neuroproteção baseada em mecanismo em AVC isquêmico agudo (REPO-STROKE II)

Há uma grande necessidade de novos medicamentos e novas abordagens para neuroproteção no tratamento de AVC.

Pré-clinicamente, três alvos de drogas preditos in silico inter-relacionados e princípios farmacológicos, todos pertencentes à mesma rede de sinais, foram validados no nível pré-clínico para serem causalmente relevantes no AVC e, portanto, são promissores para o primeiro neuroprotetor curativo baseado em mecanismo terapia de um acidente vascular cerebral isquêmico:

1. NADPH oxidase tipo 4 e 5 (NOX4, NOX5), membros de uma família de enzimas formadoras de radicais reativos de oxigênio (ROS) sendo regulados positivamente durante a hipóxia ou ativados por alto influxo de cálcio pós-reperfusão, causando altos níveis não fisiológicos de ROS e, portanto, barreira hematoencefálica (BBB) ​​e danos neuronais, que podem ser evitados por inibidores de NOX (NOXi).
2. Óxido nítrico (NO) sintase tipo 1 (NOS1), uma enzima de sinalização neuronal, que no acidente vascular cerebral é hiperativada (excitotoxicidade) e produz quantidades neurotóxicas de NO, que são ainda mais toxificadas pela interação química com ROS derivadas da NADPH oxidase, formando e ainda mais peroxinitrito tóxico e que pode ser prevenido por inibidores de NOS (NOSi)
3. A guanilato ciclase solúvel (sGC), uma enzima, que forma o segundo mensageiro neuroprotetor e estabilizador da BBB, GMP cíclico (cGMP), mas após um acidente vascular cerebral é danificada oxidativamente a uma apo sGC livre de heme (por peroxinitrito). Além disso, qualquer sGC remanescente é menos ativado por NO, porque o NO é eliminado por ROS e desviado para peroxinitrito. Assim, a formação de cGMP é bastante reduzida no acidente vascular cerebral, o que pode ser revertido por moduladores de sGC que aumentam a atividade de sGC e apo-sGC de maneira independente de NO e, assim, reinstalam a formação de cGMP, fechamento de BB e neuroproteção.

Diferentes representantes das classes de drogas dos inibidores da NADPH oxidase (NOXi), inibidores da sintase do óxido nítrico (NOSi) e moduladores solúveis da guanilato ciclase foram identificados e demonstraram ser altamente eficazes quando administrados isoladamente em diferentes experimentos com pequenos animais e modelos humanos in vitro. No entanto, uma vez que todas as abordagens de alvo único no AVC até agora falharam no desenvolvimento clínico durante as últimas décadas, e NOS, NOX e sGC pertencem ao mesmo módulo da doença, é proposta uma abordagem combinada inovadora de farmacologia de rede, ou seja, uma combinação de 3 compostos já registrados com um mecanismo de doença validado: o ativador de sGC riociguat, o inibidor de NOS1 propiltiouracil e o inibidor de NOX perfenazina.

Riociguat é um estimulador de sGC atualmente aprovado e comercializado para hipertensão pulmonar. A terapia pós-reperfusão com riociguat aumentou a formação de cGMP e, portanto, leva à neuroproteção direta e reduz o volume do infarto em um modelo animal de AVC. O propiltiouracil já é comercializado para o tratamento de vários subtipos de hipertireoidismo e foi identificado como um novo membro da classe dos potentes e eficazes inibidores de NOS1. O tratamento pré-clínico e pós-reperfusão com propiltiouracil reduziu significativamente o volume do infarto em modelos de camundongos com isquemia cerebral em comparação com animais não tratados (dados internos pré-clínicos, não publicados). A perfenazina já é comercializada como antiemético e antipsicótico, possui as melhores características inibitórias de NOX em comparação com outros compostos da mesma classe de drogas e reduziu significativamente o tamanho do infarto em modelos de camundongos com AVC isquêmico agudo.

Em resumo, a terapia de combinação proposta para ser avaliada neste estudo, consistindo em compostos já registrados com um mecanismo de doença validado e com perfis de segurança conhecidos, tem como alvo proteínas-chave na rede de sinais desregulados no AVC e espera-se que resulte sinergicamente em pós- estabilização da barreira hematoencefálica e neuroproteção. O modo de ação sinérgico permitirá doses baixas e espera-se que reduza possíveis efeitos colaterais, mantendo a eficácia máxima.