Síťové využití léků pro neuroochranu založenou na mechanismu u akutní ischemické mrtvice (REPO-STROKE II)

Existuje vysoká potřeba nových léků a nových přístupů k neuroprotekci při léčbě mrtvice.

Předklinicky byly na předklinické úrovni ověřeny tři vzájemně propojené in silico předpovězené cíle léčiv a farmakologické principy, které všechny patří do stejné signální sítě, aby byly kauzálně relevantní u cévní mozkové příhody, a jsou tedy příslibem pro prvotřídní kurativní neuroprotektivum založené na mechanismu léčba ischemické cévní mozkové příhody:

1. NADPH oxidáza typu 4 a 5 (NOX4, NOX5), členové rodiny enzymů tvořících reaktivní kyslíkový radikál (ROS), které jsou buď upregulovány během hypoxie nebo aktivovány vysokým postreperfuzním přítokem vápníku, což způsobuje nefyziologicky vysoké hladiny ROS a tím hematoencefalickou bariéru (BBB) ​​rozpadu a poškození neuronů, kterému lze zabránit inhibitory NOX (NOXi).
2. Oxid dusnatý (NO) syntáza typu 1 (NOS1), neuronální signální enzym, který je při mrtvici hyperaktivován (excitotoxicita) a produkuje neurotoxické množství NO, které se dále toxizuje chemickou interakcí s ROS odvozeným od NADPH oxidázy, tvoří a ještě více toxický peroxynitrit, kterému lze zabránit inhibitory NOS (NOSi)
3. Rozpustná guanylátcykláza (sGC), enzym, který tvoří BBB stabilizujícího a neuroprotektivního druhého posla, cyklický GMP (cGMP), ale po mrtvici je oxidačně poškozen na apo sGC bez hemu (peroxynitritem). Kromě toho je jakýkoli zbývající sGC méně aktivován NO, protože NO je vychytáván ROS a přeměněn na peroxynitrit. Tvorba cGMP je tedy značně snížena u mrtvice, což lze zvrátit modulátory sGC, které zvyšují aktivitu jak sGC, tak apo-sGC způsobem nezávislým na NO, a tím znovu instalují tvorbu cGMP, uzávěr BB a neuroprotekci.

Byli identifikováni různí zástupci lékových tříd inhibitorů NADPH oxidázy (NOXi), inhibitorů syntázy oxidu dusnatého (NOSi) a rozpustných modulátorů guanylátcyklázy a ukázalo se, že jsou vysoce účinné, když jsou podávány samostatně v různých experimentech na malých zvířatech a na lidských modelech in vitro. Protože však všechny jednotlivé cílové přístupy u cévní mozkové příhody zatím selhaly v klinickém vývoji během posledních desetiletí a NOS, NOX a sGC všechny patří do stejného modulu onemocnění, je navržen inovativní kombinovaný, takzvaný síťový farmakologický přístup, tj. kombinace 3 již registrovaných sloučenin s ověřeným mechanismem onemocnění: aktivátor sGC riociguat, inhibitor NOS1 propylthiouracil a inhibitor NOX perfenazin.

Riociguat je stimulátor sGC, který je v současné době schválen a prodáván pro plicní hypertenzi. Postreperfuzní terapie riociguatem zvyšuje tvorbu cGMP, a proto vede k přímé neuroprotekci a snížení objemu infarktu na zvířecím modelu mrtvice. Propylthiouracil se již prodává pro léčbu různých podtypů hypertyreózy a byl identifikován jako nový člen třídy silných a účinných inhibitorů NOS1. Preklinicky postreperfuzní léčba propylthiouracilem významně snížila objem infarktu u myších modelů ischemie mozku ve srovnání s neléčenými zvířaty (předklinická interní data, nepublikováno). Perfenazin se již prodává jako antiemetikum a antipsychotikum, má nejlepší inhibiční vlastnosti NOX ve srovnání s jinými sloučeninami stejné třídy léčiv a významně redukuje velikost infarktu u myších modelů s akutní ischemickou mrtvicí.

Souhrnně lze říci, že kombinovaná terapie navržená k hodnocení v této studii, sestávající z již registrovaných sloučenin s ověřeným mechanismem onemocnění a se známými bezpečnostními profily, se zaměřuje na klíčové proteiny v dysregulované signální síti při mrtvici a očekává se, že synergicky povede k post- mrtvice stabilizace hematoencefalické bariéry a neuroprotekce. Synergický způsob účinku umožní nízké dávky a očekává se, že sníží možné vedlejší účinky při zachování maximální účinnosti.