Sieciowe przeznaczenie leków do neuroprotekcji opartej na mechanizmach w ostrym Udarach Niedokrwiennych (REPO-STROKE II)

Istnieje duże zapotrzebowanie na nowe leki i nowe podejścia do neuroprotekcji w leczeniu udaru mózgu.

Przedklinicznie, trzy powiązane ze sobą przewidywane in silico cele leków i zasady farmakologiczne, wszystkie należące do tej samej sieci sygnałowej, zostały potwierdzone na poziomie przedklinicznym jako przyczynowo istotne w udarze mózgu, a tym samym dają nadzieję na pierwszą w swojej klasie opartą na mechanizmach, leczniczą neuroprotekcyjną terapia udaru niedokrwiennego:

1. Oksydazy NADPH typu 4 i 5 (NOX4, NOX5), członkowie rodziny enzymów tworzących reaktywne rodniki tlenowe (ROS), które są regulowane w górę podczas niedotlenienia lub aktywowane przez duży napływ wapnia po reperfuzji, powodując niefizjologicznie wysoki poziom RFT, a tym samym barierę krew-mózg (BBB) ​​i uszkodzenia neuronów, którym można zapobiegać za pomocą inhibitorów NOX (NOXi).
2. Syntaza tlenku azotu (NO) typu 1 (NOS1), neuronalny enzym sygnalizacyjny, który w udarze jest hiperaktywowany (ekcytotoksyczność) i wytwarza neurotoksyczne ilości NO, które są dalej toksyczne w wyniku chemicznej interakcji z ROS pochodzącymi z oksydazy NADPH, tworząc i jeszcze bardziej toksyczne nadtlenoazotyny, którym można zapobiegać za pomocą inhibitorów NOS (NOSi)
3. Rozpuszczalna cyklaza guanylanowa (sGC), enzym, który tworzy stabilizujący BBB i neuroprotekcyjny wtórny przekaźnik, cykliczny GMP (cGMP), ale po udarze ulega uszkodzeniu oksydacyjnemu do wolnej od hemu apo sGC (przez nadtlenoazotyn). Co więcej, wszelkie pozostałe sGC są mniej aktywowane przez NO, ponieważ NO jest wychwytywany przez ROS i przekształcany w nadtlenoazotyn. Zatem tworzenie cGMP jest znacznie zmniejszone w udarze, co można odwrócić za pomocą modulatorów sGC, które zwiększają aktywność zarówno sGC, jak i apo-sGC w sposób niezależny od NO, a tym samym ponownie instalują tworzenie cGMP, zamykanie BB i neuroprotekcję.

Zidentyfikowano różnych przedstawicieli klas leków, takich jak inhibitory oksydazy NADPH (NOXi), inhibitory syntazy tlenku azotu (NOSi) i rozpuszczalne modulatory cyklazy guanylanowej, i wykazano, że są wysoce skuteczne, gdy są podawane same w różnych doświadczeniach na małych zwierzętach i modelach in vitro na ludziach. Ponieważ jednak wszystkie pojedyncze podejścia docelowe w udarze nie powiodły się w rozwoju klinicznym w ciągu ostatnich dziesięcioleci, a wszystkie NOS, NOX i sGC należą do tego samego modułu chorobowego, proponuje się innowacyjne połączone, tak zwane podejście farmakologii sieciowej, tj. połączenie 3 już zarejestrowanych związków o potwierdzonym mechanizmie chorobowym: aktywator sGC riociguat, inhibitor NOS1 propylotiouracyl i inhibitor NOX perfenazyna.

Riociguat jest stymulatorem sGC, obecnie zatwierdzonym i sprzedawanym w leczeniu nadciśnienia płucnego. Terapia postreperfuzyjna riociguatem zwiększa tworzenie cGMP, a zatem prowadzi do bezpośredniej neuroprotekcji i zmniejszenia objętości zawału w modelu zwierzęcym po udarze. Propylotiouracyl jest już sprzedawany do leczenia różnych podtypów nadczynności tarczycy i został zidentyfikowany jako nowy członek klasy silnych i skutecznych inhibitorów NOS1. Przedkliniczne leczenie poreperfuzyjne propylotiouracylem znacznie zmniejszyło objętość zawału u myszy z niedokrwieniem mózgu w porównaniu ze zwierzętami nieleczonymi (wewnętrzne dane przedkliniczne, niepublikowane). Perfenazyna jest już sprzedawana jako środek przeciwwymiotny i przeciwpsychotyczny, ma najlepsze właściwości hamowania NOX w porównaniu z innymi związkami z tej samej klasy leków i znacznie zmniejsza rozmiar zawału w modelach myszy z ostrym udarem niedokrwiennym.

Podsumowując, terapia skojarzona proponowana do oceny w tym badaniu, składająca się z już zarejestrowanych związków o potwierdzonym mechanizmie chorobowym i znanych profilach bezpieczeństwa, jest ukierunkowana na kluczowe białka w rozregulowanej sieci sygnałowej w udarze i oczekuje się, że w synergistyczny sposób doprowadzi do post- udarowa stabilizacja bariery krew-mózg i neuroprotekcja. Synergiczny sposób działania pozwoli na stosowanie niskich dawek i oczekuje się, że zmniejszy możliwe skutki uboczne przy zachowaniu maksymalnej skuteczności.