Nettverksbasert medikamentomformål for mekanismebasert nevrobeskyttelse ved akutt iskemisk hjerneslag (REPO-STROKE II)

Det er et stort behov for nye medisiner og nye tilnærminger for nevrobeskyttelse ved slagbehandling.

Preklinisk ble tre beslektede i silico predikerte medikamentmål og farmakologiske prinsipper som alle tilhører det samme signalnettverket validert på preklinisk nivå for å være årsaksrelevante ved hjerneslag og dermed lovende for det første-i-klassen mekanismebaserte, kurative nevrobeskyttende middelet. behandling av et iskemisk slag:

1. NADPH-oksidase type 4 og 5 (NOX4, NOX5), medlemmer av en reaktiv oksygenradikal (ROS)-dannende enzymfamilie som enten oppreguleres under hypoksi eller aktiveres av høy post-reperfusjon kalsiumtilstrømning som forårsaker ufysiologiske høye nivåer av ROS og dermed blod-hjerne-barriere (BBB) ​​nedbrytning og nevronal skade, som kan forhindres av NOX-hemmere (NOXi).
2. Nitrogenoksid (NO) syntase type 1 (NOS1), et nevronalt signaleringsenzym, som ved hjerneslag hyperaktiveres (eksitotoksisitet) og produserer nevrotoksiske mengder NO, som forgiftes ytterligere ved kjemisk interaksjon med NADPH-oksidase-avledet ROS, som danner og enda mer giftig peroksynitritt og som kan forebygges av NOS-hemmere (NOSi)
3. Løselig guanylatsyklase (sGC), et enzym, som danner den BBB-stabiliserende og nevrobeskyttende andre budbringeren, syklisk GMP (cGMP), men ved hjerneslag blir oksidativt skadet til en hemfri apo sGC (av peroksynitritt). Dessuten blir eventuell gjenværende sGC mindre aktivert av NO, fordi NO fjernes av ROS og avvikes til peroksynitritt. Dermed reduseres cGMP-dannelsen sterkt ved slag, som kan reverseres av sGC-modulatorer som øker aktiviteten til både sGC og apo-sGC på en NO-uavhengig måte og derved reinstallerer cGMP-dannelse, BB-lukking og nevrobeskyttelse.

Ulike representanter for medikamentklassene NADPH-oksidasehemmere (NOXi), nitrogenoksidsyntasehemmere (NOSi) og løselige guanylatcyklasemodulatorer ble identifisert og vist å være svært effektive når de ble gitt alene i forskjellige smådyrsforsøk og in vitro humane modeller. Men siden alle enkeltmåltilnærminger i hjerneslag så langt har sviktet i klinisk utvikling i løpet av de siste tiårene, og NOS, NOX og sGC alle tilhører samme sykdomsmodul, foreslås en innovativ kombinert, såkalt nettverksfarmakologitilnærming, dvs. en kombinasjon av 3 allerede registrerte forbindelser med en validert sykdomsmekanisme: sGC-aktivatoren riociguat, NOS1-hemmeren propylthiouracil og NOX-hemmeren perfenazin.

Riociguat er en sGC-stimulator som for tiden er godkjent og markedsført for pulmonal hypertensjon. Post-reperfusjonsbehandling med riociguat, økt cGMP-dannelse og fører derfor til direkte nevrobeskyttelse og redusert infarktvolum i en slagdyremodell. Propylthiouracil er allerede markedsført for behandling av ulike undertyper av hypertyreose og har blitt identifisert som et nytt medlem av klassen av potente og effektive NOS1-hemmere. Preklinisk reduserte post-reperfusjonsbehandling med propyltiouracil infarktvolum signifikant i hjerneiskemimusmodeller sammenlignet med ikke-behandlede dyr (pre-kliniske interne data, upublisert). Perfenazin er allerede markedsført som et antiemetikum og antipsykotikum, har de beste NOX-hemmende egenskapene sammenlignet med andre forbindelser av samme medikamentklasse, og reduserte infarktstørrelsen betydelig i musemodeller med akutt iskemisk slag.

Oppsummert, kombinasjonsterapien som foreslås evaluert i denne studien, bestående av allerede registrerte forbindelser med en validert sykdomsmekanisme og med kjente sikkerhetsprofiler, retter seg mot nøkkelproteiner i det dysregulerte signalnettverket ved hjerneslag, og forventes å synergistisk resultere i post- slag blod-hjerne barriere stabilisering og nevrobeskyttelse. Den synergistiske virkemåten vil tillate lave doser og forventes å redusere mulige bivirkninger samtidig som den opprettholder maksimal effekt.