Networked Drug REpurposing for Mechanism-based neuroProtection in Acute Ischemic STROKE (REPO-STROKE II)

Es besteht ein hoher Bedarf an neuen Medikamenten und neuartigen Ansätzen zur Neuroprotektion in der Schlaganfallbehandlung.

Vorklinisch wurden drei miteinander verbundene, in silico vorhergesagte Wirkstoffziele und pharmakologische Prinzipien, die alle zum selben Signalnetzwerk gehören, auf präklinischer Ebene als kausal relevant für Schlaganfälle validiert und sind daher vielversprechend für das erste mechanismusbasierte, heilende Neuroprotektivum seiner Klasse Therapie eines ischämischen Schlaganfalls:

1. NADPH-Oxidase Typ 4 und 5 (NOX4, NOX5), Mitglieder einer Enzymfamilie, die reaktive Sauerstoffradikale (ROS) bildet, wird entweder während Hypoxie hochreguliert oder durch einen hohen Kalziumeinstrom nach der Reperfusion aktiviert, was zu unphysiologisch hohen ROS-Spiegeln und damit zu einer Blut-Hirn-Schranke führt (BBB) ​​Abbau und Nervenschädigung, die durch NOX-Hemmer (NOXi) verhindert werden können.
2. Stickoxid (NO)-Synthase Typ 1 (NOS1), ein neuronales Signalenzym, das bei Schlaganfall hyperaktiviert ist (Exzitotoxizität) und neurotoxische Mengen an NO produziert, die durch chemische Wechselwirkung mit NADPH-Oxidase-abgeleiteten ROS weiter vergiftet werden, bilden und noch mehr giftiges Peroxynitrit, das durch NOS-Hemmer (NOSi) verhindert werden kann
3. Lösliche Guanylatcyclase (sGC), ein Enzym, das den BBB-stabilisierenden und neuroprotektiven Second Messenger, zyklisches GMP (cGMP), bildet, aber bei einem Schlaganfall oxidativ zu einem Häm-freien Apo-sGC (durch Peroxynitrit) geschädigt wird. Darüber hinaus wird verbleibendes sGC weniger durch NO aktiviert, da NO von ROS abgefangen und in Peroxynitrit umgewandelt wird. Somit ist die cGMP-Bildung beim Schlaganfall stark reduziert, was durch sGC-Modulatoren rückgängig gemacht werden kann, die die Aktivität sowohl von sGC als auch von Apo-sGC in einer NO-unabhängigen Weise erhöhen und dadurch die cGMP-Bildung, den BB-Verschluss und die Neuroprotektion wiederherstellen.

Verschiedene Vertreter der Wirkstoffklassen NADPH-Oxidase-Hemmer (NOXi), Stickoxid-Synthase-Hemmer (NOSi) und lösliche Guanylatcyclase-Modulatoren wurden identifiziert und in verschiedenen Kleintierversuchen und in vitro-Menschmodellen als hochwirksam bei alleiniger Gabe gezeigt. Da jedoch alle Single-Target-Ansätze beim Schlaganfall in den letzten Jahrzehnten in der klinischen Entwicklung gescheitert sind und NOS, NOX und sGC alle zum selben Krankheitsmodul gehören, wird ein innovativer kombinierter, sogenannter netzwerkpharmakologischer Ansatz vorgeschlagen, d.h. eine Kombination aus 3 bereits registrierten Verbindungen mit einem validierten Krankheitsmechanismus: dem sGC-Aktivator Riociguat, dem NOS1-Inhibitor Propylthiouracil und dem NOX-Inhibitor Perphenazin.

Riociguat ist ein sGC-Stimulator, der derzeit für pulmonale Hypertonie zugelassen ist und vermarktet wird. Die Post-Reperfusionstherapie mit Riociguat führt zu einer erhöhten cGMP-Bildung und damit zu direkter Neuroprotektion und reduziertem Infarktvolumen im Schlaganfall-Tiermodell. Propylthiouracil wird bereits zur Behandlung verschiedener Subtypen der Hyperthyreose vermarktet und wurde als neues Mitglied der Klasse der potenten und wirksamen NOS1-Hemmer identifiziert. Die präklinische und postreperfusionale Behandlung mit Propylthiouracil reduzierte das Infarktvolumen in Hirnischämie-Mausmodellen signifikant im Vergleich zu nicht behandelten Tieren (präklinische interne Daten, unveröffentlicht). Perphenazin wird bereits als Antiemetikum und Antipsychotikum vermarktet, hat die besten NOX-hemmenden Eigenschaften im Vergleich zu anderen Verbindungen der gleichen Wirkstoffklasse und eine signifikant reduzierte Infarktgröße in Mausmodellen mit akutem ischämischem Schlaganfall.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Kombinationstherapie, die in dieser Studie bewertet werden soll und aus bereits registrierten Verbindungen mit einem validierten Krankheitsmechanismus und bekannten Sicherheitsprofilen besteht, auf Schlüsselproteine ​​im fehlregulierten Signalnetzwerk bei Schlaganfall abzielt und voraussichtlich synergistisch zu post- Schlaganfall Stabilisierung der Blut-Hirn-Schranke und Neuroprotektion. Die synergistische Wirkungsweise ermöglicht niedrige Dosen und soll mögliche Nebenwirkungen reduzieren, während die maximale Wirksamkeit erhalten bleibt.