Hálózati gyógyszer-újrafelhasználás a mechanizmus alapú neuroprotekcióhoz akut ischaemiás stroke-ban (REPO-STROKE II)

Nagy szükség van új gyógyszerekre és új megközelítésekre a stroke kezelésében a neuroprotekcióban.

Preklinikailag három, egymással összefüggő, in silico megjósolt gyógyszercélpontot és farmakológiai elvet, amelyek mindegyike ugyanahhoz a jelhálózathoz tartozik, preklinikai szinten validálták, hogy ok-okozatilag relevánsak a stroke-ban, és így ígéretet jelentenek az első osztályú, mechanizmuson alapuló, gyógyító neuroprotektív szer számára. ischaemiás stroke terápiája:

1. 4-es és 5-ös típusú NADPH-oxidáz (NOX4, NOX5), a reaktív oxigéngyököt (ROS) képző enzimcsalád tagjai, amelyek hipoxia során felszabályozódnak, vagy a reperfúzió utáni magas kalciumbeáramlás aktiválja, ami nem élettanilag magas ROS-szintet és ezáltal vér-agy gátat okoz. (BBB) ​​lebomlása és idegsejtek károsodása, amely NOX-gátlókkal (NOXi) megelőzhető.
2. Az 1-es típusú nitrogén-monoxid (NO) szintáz (NOS1), egy neuronális jelátviteli enzim, amely stroke-ban hiperaktiválódik (excitotoxicitás), és neurotoxikus mennyiségű NO-t termel, amely tovább toxikálódik a NADPH-oxidáz-eredetű ROS-sel kémiai kölcsönhatás során, és még tovább képződik. mérgező peroxinitrit, és amely NOS-gátlókkal (NOSi) megelőzhető
3. Oldható guanilát-cikláz (sGC), egy enzim, amely a BBB-t stabilizáló és neuroprotektív második hírvivőt, a ciklikus GMP-t (cGMP) alkotja, de stroke hatására oxidatívan hemmentes apo sGC-vé károsodik (peroxinitrit hatására). Ezenkívül a megmaradt sGC-t kevésbé aktiválja az NO, mivel a NO-t a ROS megköti, és peroxinitritté alakul. Így a cGMP képződése nagymértékben lecsökken a stroke során, amit megfordíthatnak az sGC modulátorok, amelyek NO-független módon növelik az sGC és az apo-sGC aktivitását, és ezáltal újraindítják a cGMP képződést, a BB záródást és az idegvédelmet.

A NADPH-oxidáz inhibitorok (NOXi), a nitrogén-monoxid-szintáz inhibitorok (NOSi) és az oldható guanilát-cikláz modulátorok gyógyszerosztályának különböző képviselőit azonosították, és kimutatták, hogy önmagukban adva nagyon hatékonyak különböző kisállatkísérletekben és in vitro humán modellekben. Mivel azonban az elmúlt évtizedek során a stroke minden egyes célpontos megközelítése kudarcot vallott a klinikai fejlesztésben, és a NOS, a NOX és az sGC mind ugyanahhoz a betegségmodulhoz tartoznak, egy innovatív kombinált, úgynevezett hálózati farmakológiai megközelítést javasolnak, azaz 3 már regisztrált vegyület kombinációja validált betegségmechanizmussal: az sGC aktivátor riociguat, a NOS1 inhibitor propiltiouracil és a NOX inhibitor perfenazin.

A Riociguat egy sGC stimulátor, amelyet jelenleg a pulmonális hipertónia kezelésére engedélyeztek és forgalmaznak. A posztreperfúziós terápia riociguáttal megnövelte a cGMP képződést, és ezért közvetlen neuroprotekcióhoz és az infarktus mennyiségének csökkenéséhez vezet a stroke állatmodellben. A propiltiouracilt már forgalmazzák a pajzsmirigy-túlműködés különböző altípusainak kezelésére, és az erős és hatékony NOS1-gátlók osztályának új tagjaként azonosították. Preklinikai szempontból a propiltiouracillal végzett poszt-reperfúziós kezelés szignifikánsan csökkentette az infarktus mennyiségét agyi ischaemiás egérmodellekben a nem kezelt állatokhoz képest (preklinikai belső adatok, nem publikált). A perfenazint már antiemetikumként és antipszichotikumként forgalmazzák, a legjobb NOX-gátló tulajdonságokkal rendelkezik az azonos gyógyszerosztályba tartozó más vegyületekhez képest, és jelentősen csökkenti az infarktus méretét az akut ischaemiás stroke egérmodellekben.

Összefoglalva, az ebben a kísérletben értékelni javasolt kombinációs terápia, amely validált betegségmechanizmussal és ismert biztonsági profillal rendelkező, már regisztrált vegyületekből áll, a stroke-ban a diszregulált jelhálózat kulcsfontosságú fehérjéit célozza meg, és várhatóan szinergikusan eredményez poszt. stroke vér-agy gát stabilizálása és neuroprotekció. A szinergetikus hatásmód alacsony dózisok alkalmazását teszi lehetővé, és várhatóan csökkenti a lehetséges mellékhatásokat, miközben fenntartja a maximális hatékonyságot.