Reutilización de fármacos en red para la neuroprotección basada en mecanismos en el ACV isquémico agudo (REPO-STROKE II)

Existe una gran necesidad de nuevos fármacos y enfoques novedosos para la neuroprotección en el tratamiento del accidente cerebrovascular.

En el nivel preclínico, se validaron en el nivel preclínico tres dianas farmacológicas predichas in silico interrelacionadas y principios farmacológicos, todos pertenecientes a la misma red de señales, para ser causalmente relevantes en el accidente cerebrovascular y, por lo tanto, son prometedores para el primer neuroprotector curativo basado en mecanismos de su clase. tratamiento de un ictus isquémico:

1. NADPH oxidasa tipo 4 y 5 (NOX4, NOX5), miembros de una familia de enzimas formadoras de radicales reactivos de oxígeno (ROS) que se regulan al alza durante la hipoxia o se activan por un alto flujo de entrada de calcio posterior a la reperfusión que causa niveles altos no fisiológicos de ROS y, por lo tanto, barrera hematoencefálica (BBB) ​​y daño neuronal, que puede prevenirse con inhibidores de NOX (NOXi).
2. Óxido nítrico (NO) sintasa tipo 1 (NOS1), una enzima de señalización neuronal, que en el accidente cerebrovascular está hiperactivada (excitotoxicidad) y produce cantidades neurotóxicas de NO, que se intoxican aún más al interactuar químicamente con ROS derivadas de la NADPH oxidasa, formando y aún más peroxinitrito tóxico y que puede prevenirse con inhibidores de NOS (NOSi)
3. Guanilato ciclasa soluble (sGC), una enzima que forma el segundo mensajero neuroprotector y estabilizador de BBB, el GMP cíclico (cGMP), pero que tras un accidente cerebrovascular se daña oxidativamente a una apo sGC libre de hemo (por peroxinitrito). Además, cualquier sGC restante está menos activado por el NO, porque el NO es eliminado por ROS y desviado a peroxinitrito. Por lo tanto, la formación de cGMP se reduce en gran medida en el accidente cerebrovascular, lo que puede revertirse mediante moduladores de sGC que aumentan la actividad tanto de sGC como de apo-sGC de manera independiente del NO y, por lo tanto, reinstalan la formación de cGMP, el cierre de BB y la neuroprotección.

Se identificaron diferentes representantes de las clases de fármacos de los inhibidores de la NADPH oxidasa (NOXi), los inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOSi) y los moduladores de la guanilato ciclasa soluble y se demostró que son altamente efectivos cuando se administran solos en diferentes experimentos con animales pequeños y modelos humanos in vitro. Sin embargo, dado que todos los enfoques de diana única en el accidente cerebrovascular han fracasado hasta ahora en el desarrollo clínico durante las últimas décadas, y NOS, NOX y sGC pertenecen todos al mismo módulo de enfermedad, se propone un enfoque innovador combinado, denominado farmacología en red, es decir, una combinación de 3 compuestos ya registrados con un mecanismo de enfermedad validado: el activador de sGC riociguat, el inhibidor de NOS1 propiltiouracilo y el inhibidor de NOX perfenazina.

Riociguat es un estimulador de sGC actualmente aprobado y comercializado para la hipertensión pulmonar. La terapia posterior a la reperfusión con riociguat aumentó la formación de cGMP y, por lo tanto, conduce a una neuroprotección directa y reduce el volumen del infarto en un modelo animal de accidente cerebrovascular. El propiltiouracilo ya se comercializa para el tratamiento de varios subtipos de hipertiroidismo y se ha identificado como un nuevo miembro de la clase de potentes y eficaces inhibidores de la NOS1. Preclínicamente, el tratamiento posterior a la reperfusión con propiltiouracilo redujo significativamente el volumen del infarto en modelos de ratones con isquemia cerebral en comparación con animales no tratados (datos internos preclínicos, no publicados). La perfenazina ya se comercializa como antiemético y antipsicótico, tiene las mejores características inhibidoras de NOX en comparación con otros compuestos de la misma clase de fármacos y reduce significativamente el tamaño del infarto en modelos de ratones con accidente cerebrovascular isquémico agudo.

En resumen, la terapia de combinación propuesta para ser evaluada en este ensayo, que consta de compuestos ya registrados con un mecanismo de enfermedad validado y con perfiles de seguridad conocidos, se dirige a proteínas clave en la red de señales desreguladas en el accidente cerebrovascular, y se espera que resulte sinérgicamente en post- Estabilización de la barrera hematoencefálica y neuroprotección de la barrera hematoencefálica. El modo de acción sinérgico permitirá dosis bajas y se espera que reduzca los posibles efectos secundarios mientras mantiene la máxima eficacia.