Сетевое переназначение лекарств для нейропротекции на основе механизма при остром ишемическом инсульте (REPO-STROKE II)

Существует острая потребность в новых препаратах и ​​новых подходах к нейропротекции при лечении инсульта.

На доклиническом уровне было подтверждено, что три взаимосвязанных in silico мишени для лекарств и фармакологические принципы, принадлежащие к одной и той же сигнальной сети, причинно связаны с инсультом и, таким образом, являются перспективными для первого в своем классе лечебного нейропротекторного средства, основанного на механизмах. терапия ишемического инсульта:

1. НАДФН-оксидазы типов 4 и 5 (NOX4, NOX5), члены семейства ферментов, образующих активный кислородный радикал (АФК), либо активируются во время гипоксии, либо активируются высоким притоком кальция после реперфузии, вызывая нефизиологически высокие уровни АФК и, следовательно, гематоэнцефалический барьер. (ГЭБ) и повреждение нейронов, которые можно предотвратить с помощью ингибиторов NOX (NOXi).
2. Синтаза оксида азота (NO) типа 1 (NOS1), нейрональный сигнальный фермент, который при инсульте гиперактивируется (эксайтотоксичность) и вырабатывает нейротоксичные количества NO, которые дополнительно токсичны за счет химического взаимодействия с АФК, производными НАДФН-оксидазы, образуя и даже более токсичный пероксинитрит, который можно предотвратить с помощью ингибиторов NOS (NOSi)
3. Растворимая гуанилатциклаза (рГЦ), фермент, который образует стабилизирующий и нейропротекторный вторичный мессенджер ГЭБ, циклический ГМФ (цГМФ), но при инсульте окислительно повреждается до не содержащего гема апо рГЦ (пероксинитритом). Кроме того, любой оставшийся рГЦ менее активируется NO, потому что NO поглощается АФК и превращается в пероксинитрит. Таким образом, образование цГМФ значительно снижается при инсульте, что можно обратить вспять с помощью модуляторов рГЦ, которые повышают активность как рГЦ, так и апо-рГЦ NO-независимым образом и, таким образом, восстанавливают образование цГМФ, закрытие BB и нейропротекцию.

Были идентифицированы различные представители лекарственных классов ингибиторов НАДФН-оксидазы (NOXi), ингибиторов синтазы оксида азота (NOSi) и модуляторов растворимой гуанилатциклазы, и было показано, что они обладают высокой эффективностью при введении отдельно в различных экспериментах на мелких животных и в моделях человека in vitro. Однако, поскольку все одноцелевые подходы к инсульту до сих пор не прошли клиническую разработку в течение последних десятилетий, а NOS, NOX и рГЦ относятся к одному и тому же модулю заболевания, предлагается инновационный комбинированный, так называемый сетевой фармакологический подход, т. е. комбинация 3 уже зарегистрированных соединений с подтвержденным механизмом заболевания: активатора рГЦ риоцигуата, ингибитора NOS1 пропилтиоурацила и ингибитора NOX перфеназина.

Риоцигуат является стимулятором рГЦ, в настоящее время одобренным и продаваемым для лечения легочной гипертензии. Постреперфузионная терапия риоцигуатом увеличивает образование цГМФ и, следовательно, приводит к прямой нейропротекции и уменьшению объема инфаркта в модели животных с инсультом. Пропилтиоурацил уже продается для лечения различных подтипов гипертиреоза и был идентифицирован как новый член класса сильнодействующих и эффективных ингибиторов NOS1. Доклинически постреперфузионное лечение пропилтиоурацилом значительно уменьшало объем инфаркта в моделях мышей с ишемией головного мозга по сравнению с нелечеными животными (доклинические собственные данные, неопубликованные). Перфеназин уже продается как противорвотное и антипсихотическое средство, обладает лучшими характеристиками ингибирования NOX по сравнению с другими соединениями того же класса лекарств и значительно уменьшает размер инфаркта в моделях острого ишемического инсульта на мышах.

Таким образом, комбинированная терапия, предложенная для оценки в этом испытании, состоящая из уже зарегистрированных соединений с подтвержденным механизмом заболевания и с известными профилями безопасности, нацелена на ключевые белки в нарушенной сигнальной сети при инсульте и, как ожидается, синергетически приведет к пост- стабилизация гематоэнцефалического барьера и нейропротекция при инсульте. Синергетический способ действия позволит использовать низкие дозы и, как ожидается, уменьшит возможные побочные эффекты при сохранении максимальной эффективности.