Ripristino di farmaci in rete per la neuroprotezione basata sul meccanismo nell'ictus ischemico acuto (REPO-STROKE II)

C'è un elevato bisogno di nuovi farmaci e nuovi approcci per la neuroprotezione nel trattamento dell'ictus.

In fase preclinica, tre bersagli farmacologici e principi farmacologici previsti in silico correlati, tutti appartenenti alla stessa rete di segnali, sono stati convalidati a livello preclinico per essere rilevanti dal punto di vista causale nell'ictus e quindi mantenere la promessa per il neuroprotettivo curativo basato sul meccanismo di prima classe terapia di un ictus ischemico:

1. NADPH ossidasi di tipo 4 e 5 (NOX4, NOX5), membri di una famiglia di enzimi che formano radicali reattivi dell'ossigeno (ROS) che vengono sovraregolati durante l'ipossia o attivati ​​​​da un elevato afflusso di calcio post-riperfusione che causa livelli elevati non fisiologici di ROS e quindi barriera emato-encefalica (BBB) ​​rottura e danno neuronale, che possono essere prevenuti dagli inibitori NOX (NOXi).
2. Ossido nitrico (NO) sintasi tipo 1 (NOS1), un enzima di segnalazione neuronale, che nell'ictus è iperattivato (eccitotossicità) e produce quantità neurotossiche di NO, che vengono ulteriormente intossicate interagendo chimicamente con ROS derivati ​​dalla NADPH ossidasi, formando e ancor più perossinitrito tossico e che può essere prevenuto dagli inibitori NOS (NOSi)
3. La guanilato ciclasi solubile (sGC), un enzima, che forma il secondo messaggero stabilizzante e neuroprotettivo BBB, GMP ciclico (cGMP), ma in caso di ictus viene danneggiato ossidativamente in un apo sGC privo di eme (dal perossinitrito). Inoltre, qualsiasi sGC rimanente è meno attivato da NO, perché NO viene eliminato dai ROS e deviato in perossinitrito. Pertanto, la formazione di cGMP è notevolmente ridotta nell'ictus, che può essere invertita dai modulatori sGC che aumentano l'attività sia di sGC che di apo-sGC in modo NO-indipendente e quindi reinstallano la formazione di cGMP, la chiusura BB e la neuroprotezione.

Diversi rappresentanti delle classi di farmaci degli inibitori della NADPH ossidasi (NOXi), degli inibitori dell'ossido nitrico sintasi (NOSi) e dei modulatori della guanilato ciclasi solubile sono stati identificati e si sono dimostrati altamente efficaci se somministrati da soli in diverse sperimentazioni su piccoli animali e modelli umani in vitro. Tuttavia, poiché tutti gli approcci a bersaglio singolo nell'ictus hanno finora fallito nello sviluppo clinico negli ultimi decenni e NOS, NOX e sGC appartengono tutti allo stesso modulo patologico, viene proposto un innovativo approccio combinato, cosiddetto network pharmacology, ovvero, una combinazione di 3 composti già registrati con un meccanismo patologico convalidato: l'attivatore sGC riociguat, l'inibitore NOS1 propiltiouracile e l'inibitore NOX perfenazina.

Riociguat è uno stimolatore sGC attualmente approvato e commercializzato per l'ipertensione polmonare. La terapia post-riperfusione con riociguat, ha aumentato la formazione di cGMP e quindi porta alla neuroprotezione diretta e alla riduzione del volume dell'infarto in un modello animale di ictus. Il propiltiouracile è già commercializzato per il trattamento di vari sottotipi di ipertiroidismo ed è stato identificato come un nuovo membro della classe dei potenti ed efficaci inibitori NOS1. Preclinicamente, il trattamento post-riperfusione con propiltiouracile ha ridotto significativamente il volume dell'infarto nei modelli di topi con ischemia cerebrale rispetto agli animali non trattati (dati interni preclinici, non pubblicati). La perfenazina è già commercializzata come antiemetico e antipsicotico, ha le migliori caratteristiche inibitorie del NOX rispetto ad altri composti della stessa classe di farmaci e ha ridotto significativamente la dimensione dell'infarto nei modelli di topi con ictus ischemico acuto.

In sintesi, la terapia di combinazione proposta per essere valutata in questo studio, costituita da composti già registrati con un meccanismo patologico convalidato e con profili di sicurezza noti, prende di mira le proteine ​​chiave nella rete di segnale disregolata nell'ictus e si prevede che provochi sinergicamente post- stabilizzazione della barriera emato-encefalica e neuroprotezione dell'ictus. La modalità d'azione sinergica consentirà basse dosi e si prevede che ridurrà i possibili effetti collaterali pur mantenendo la massima efficacia.