Kolminkertaisen negatiivisen rintasyövän aineenvaihdunnan kohdistaminen kemoimmunoterapian ja paastoamisen kaltaisen lähestymistavan yhdistelmällä ennen leikkausta: BREAKFAST 2 -kokeilu (BREAKFAST-2)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Naispuolinen seksi
2. Ikä ≥ 18 ja ≤ 75 vuotta.
3. Todiste henkilökohtaisesti allekirjoitetusta ja päivätystä informed suostumusasiakirjasta (ICD), joka on allekirjoitettu ja päivätty laillisen edustajan potilaalta puolueettoman todistajan kanssa tai ilman, ja joka osoittaa, että potilaalle on tiedotettu kaikista tutkimuksen olennaisista näkökohdista ennen ilmoittautumista
4. Halu ja kyky noudattaa määrättyä FLA-hoitoa, määrättyjä käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita toimenpiteitä.
5. Histologisesti vahvistettu diagnoosi invasiivisesta TNBC-ehdokkaasta neoadjuvanttikemoimmunoterapiaan ja myöhempään parantavaan leikkaukseen. Kansainvälisten ohjeiden perusteella TNBC määritellään estrogeeni- ja progesteronireseptorien puuttumisena tai vähäisenä (<1 %) ilmentymisenä IHC:ssä sekä HER2-proteiinin yli-ilmentymisen ja HER2-geenin monistumisen puuttumisena, kuten IHC-pistemääränä on 0, 1+ tai IHC-pistemäärä 2+ in situ -hybridisaatio (ISH) -analyysillä, joka ei sisällä HER2-geenin monistumista. Hormonireseptorien (ER ja PgR) ja HER2:n ilmentyminen arvioidaan immunohistokemian (IHC) avulla kansainvälisten ohjeiden47,48 mukaisesti.
6. Saatavilla on formaliinikiinnitetty, parafiiniin upotettu (FFPE) lohko, joka sisältää kasvainkudosta tai vähintään 7 värjäämätöntä kasvainlevyä.
7. Potilaat, joilla on TNM:n mukaan kasvainvaihe T1c JA solmuvaihe N1-2 tai kasvainvaihe T2-4 JA solmuvaihe N0-2.
8. East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1.

9. Riittävän luuytimen ja elinten toiminnan olemassaolo seuraavien laboratorioarvojen mukaan:

   1. ANC ≥ 1,5 x 103/l
   2. verihiutaleet ≥ 100 x 103/l
   3. hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
   4. kalsium (korjattu seerumin albumiinilla) normaalirajoissa tai ≤ luokka 1 NCI-CTCAE version 5.0 mukaan, jos ei kliinisesti merkitsevä
   5. kalium normaalirajoissa tai korjattu lisäravinteilla
   6. kreatiniini < 1,5 ULN
   7. veren virtsahappo < 10 mg/dl
   8. ALT ja AST ≤ 2 x ULN
   9. kokonaisbilirubiini < 1,5 ULN, paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat, jotka voidaan ottaa mukaan vain, jos kokonaisbilirubiini on < 3,0 x ULN tai suora bilirubiini < 1,5 x ULN
   10. Paastoglukoosi ≤ 250 mg/dl.
10. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on suostuttava seksuaaliseen pidättymiseen tai käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan ja vähintään kuuden kuukauden ajan FLA:n päättymisen jälkeen. Raittius on hyväksyttävää vain, jos se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset implantit, vakiintuneet, yhdistettyjen oraalisten tai ruiskeisten hormonaalisten ehkäisyvälineiden oikea käyttö ja tietyt kohdunsisäiset laitteet. Vaihtoehtoisesti voidaan yhdistää kaksi menetelmää (esim. kaksi estemenetelmää, kuten kondomi ja kohdunkaulan korkki), jotta saavutetaan < 1 % vuodessa. Estemenetelmiä on aina täydennettävä siittiöiden torjunta-aineen käytöllä. Potilas on hedelmällisessä iässä, jos hän on tutkijan näkemyksen mukaan biologisesti kykenevä saamaan lapsia ja on seksuaalisesti aktiivinen.

11. Naispotilaat eivät ole hedelmällisessä iässä, jos he täyttävät vähintään yhden seuraavista kriteereistä:

    1. Sinulle on tehty dokumentoitu kohdunpoisto ja/tai molemminpuolinen munanpoisto
    2. Onko sinulla lääketieteellisesti vahvistettu munasarjojen vajaatoiminta
    3. Saavutettu postmenopausaalinen tila, joka määritellään seuraavasti: ≥ 12 kuukautta ei-hoidon aiheuttamaa amenorreaa tai kirurgisesti steriili (munasarjojen puuttuminen); alle 45-vuotiailla naisilla vaihdevuosien jälkeistä FSH-tasoa voidaan käyttää postmenopausaalisen tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi systeeminen hoito rintasyövän tai muiden pahanlaatuisten kasvainten vuoksi 5 vuoden sisällä hoitoon ilmoittautumisesta, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvisolu- tai levyepiteelisyöpää tai in situ kohdunkaulan syöpää. Muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on diagnosoitu yli 5 vuotta ennen rintasyövän diagnoosia, on täytynyt olla radikaalisti hoidettu ilman näyttöä uusiutumisesta potilasta ottaessaan tutkimukseen.
2. Aiempi hoito antrasykliineillä
3. Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen koinhiboivaan T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX-40, CD137)
4. Painoindeksi (BMI) < 19 kg/m2.
5. Alkoholin väärinkäytön historia.
6. tahaton painonpudotus ≥ 5 % edellisten 3 kuukauden aikana, ellei potilaan BMI ole > 22 kg/m2 ja painonpudotus on ollut alle 10 % tutkimukseen ilmoittautumisajankohtana; tai tahaton painonpudotus ≥ 10 % edellisten 3 kuukauden aikana, ellei potilaan BMI ole > 25 kg/m2 ja painonpudotus on ollut alle 15 % tutkimukseen ilmoittautumisajankohtana. Molemmissa tapauksissa painon on oltava vakaa vähintään kuukauden ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
7. Aktiivinen raskaus tai imetys.
8. Tunnettu aktiivinen B- tai C-hepatiitti- tai ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai satunnainen aktiivinen hepatiitti B/C -infektio seulontatestien aikana ennen kemoterapian aloittamista, mikä määritellään positiiviseksi polymeraasiketjureaktio (PCR) -testiksi HBV-DNA:n ja HCV-viruksen varalta. RNA ja kvalitatiivinen PCR HIV-RNA:lle tai jotka vaativat aktiivista hoitoa tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä.
9. Vakavat infektiot viimeisten 4 viikon aikana ennen FLA:n aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mahdolliset sairaalahoidot infektioiden komplikaatioiden, bakteriemian tai vakavan keuhkotulehduksen vuoksi.
10. Aktiiviset autoimmuunisairaudet, jotka vaativat systeemistä hoitoa (esim. systeemiset steroidit tai immuunivastetta heikentävät aineet). Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
11. Aktiivinen krooninen hoito systeemisillä steroideilla annoksella ≥ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä.
12. Farmakologista hoitoa vaativan tyypin 1 tai 2 diabeteksen diagnoosi (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, insuliini tai insuliinin eritystä lisäävät aineet), metformiinia lukuun ottamatta. Tyypin 2 diabetes mellituksen diagnoosi, joka ei vaadi lääkehoitoa tai vaatii vain metformiinihoitoa, diabetologin arvion perusteella on yhteensopiva potilaiden tutkimukseen ottaminen mukaan.

13. Kliinisesti merkittävän sydänsairauden anamneesi, mukaan lukien:

    1. angina pectoris, sepelvaltimon ohitus, oireinen perikardiitti, sydäninfarkti viimeisten 12 kuukauden aikana kokeellisen hoidon aloittamisesta;
    2. sydämen vajaatoiminta (NYHA III-IV).
14. Anamneesi kliinisesti merkittävistä sydämen rytmihäiriöistä, kuten kammiotakykardia, krooninen eteisvärinä, täydellinen haarakimppukatkos, korkealaatuinen eteiskammiokatkos, kuten bifaskikulaarinen katkos, tyypin II Mobitz ja kolmannen asteen eteiskammiokatkos, solmurytmiat, suprakammio rytmihäiriö.
15. Vasemman kammion ejektiofraktio alle 50 % radionuklideilla tehdyssä sydämen skannauksessa tai kaikukardiografiassa.
16. Aiemmat oireenmukaisen hypotension jaksot, jotka ovat johtaneet tajunnan menetykseen.
17. Syömishäiriöiden historia (anoreksia, bulimia).
18. Lähtötason plasman paastoglukoosi ≤ 60 mg/dl.
19. Lääketieteelliset tai psykiatriset liitännäissairaudet, joiden vuoksi potilas ei ole ehdolla kliiniseen tutkimukseen tutkijan arvion mukaan.
20. Muut sydämen, maksan, keuhkojen tai munuaisten samanaikaiset sairaudet, joita ei ole määritelty aiemmissa sisällyttämis- tai poissulkemiskriteereissä, mutta jotka saattavat altistaa potilaan suurelle maitohappoasidoosin riskille.
21. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).