Cibler le métabolisme du cancer du sein triple négatif avec une combinaison de chimio-immunothérapie et une approche de type FASTing dans le cadre préopératoire : l'essai BREAKFAST 2 (BREAKFAST-2)

Critère d'intégration:

1. Sexe féminin
2. Âge ≥ 18 et ≤ 75 ans.
3. Preuve d'un document de consentement éclairé (ICD) personnellement signé et daté, signé et daté du patient ou du représentant légal avec ou sans témoin impartial, indiquant que le patient a été informé de tous les aspects pertinents de l'étude avant l'inscription
4. Volonté et capacité à se conformer au régime FLA prescrit, aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures.
5. Diagnostic histologiquement confirmé de TNBC invasif candidat à la chimio-immunothérapie néoadjuvante et à la chirurgie curative ultérieure. Sur la base des directives internationales, le TNBC est défini par une expression absente ou minimale (< 1 %) des récepteurs des œstrogènes et de la progestérone à l'IHC, et l'absence de surexpression de la protéine HER2 et d'amplification du gène HER2, tel que défini par un score IHC de 0, 1+, ou un score IHC de 2+ avec analyse d'hybridation in situ (ISH) excluant l'amplification du gène HER2. L'expression des récepteurs hormonaux (ER et PgR) et HER2 sera évaluée par immunohistochimie (IHC), conformément aux directives internationales47,48
6. Disponibilité d'un bloc fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) contenant du tissu tumoral, ou au moins 7 lames tumorales non colorées.
7. Patients avec stade tumoral T1c ET stade nodal N1-2, ou stade tumoral T2-4 ET stade nodal N0-2 selon TNM.
8. Présence d'un statut de performance 0 ou 1 de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

9. Présence d'une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes :

   1. NAN ≥ 1,5 x 103/l
   2. plaquettes ≥ 100 x 103/l
   3. hémoglobine ≥ 9,0 g/dl
   4. calcium (corrigé pour l'albumine sérique) dans les limites normales ou ≤ grade 1 selon NCI-CTCAE version 5.0 si non cliniquement significatif
   5. potassium dans les limites normales, ou corrigé avec des suppléments
   6. créatinine < 1,5 LSN
   7. acide urique sanguin < 10 mg/dl
   8. ALT et AST ≤ 2 x LSN
   9. bilirubine totale < 1,5 LSN sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui ne peuvent être inclus que si la bilirubine totale est < 3,0 x LSN ou la bilirubine directe < 1,5 x LSN
   10. Glycémie à jeun ≤ 250 mg/dl.
10. Les patientes en âge de procréer doivent accepter l'abstinence sexuelle ou utiliser deux méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant au moins six mois après la fin de la FLA. L'abstinence n'est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature des trompes, la stérilisation masculine, les implants hormonaux, l'utilisation établie et appropriée de contraceptifs hormonaux combinés oraux ou injectés et certains dispositifs intra-utérins. Alternativement, deux méthodes (par exemple, deux méthodes de barrière telles qu'un préservatif et une cape cervicale) peuvent être combinées pour atteindre un taux d'échec < 1 % par an. Les méthodes barrières doivent toujours être complétées par l'utilisation d'un spermicide. Une patiente est en âge de procréer si, de l'avis de l'investigateur, elle est biologiquement capable d'avoir des enfants et est sexuellement active.

11. Les patientes ne sont pas en âge de procréer si elles répondent à au moins un des critères suivants :

    1. Avoir subi une hystérectomie documentée et/ou une ovariectomie bilatérale
    2. Avoir une insuffisance ovarienne médicalement confirmée
    3. Statut post-ménopausique atteint, défini comme : ≥ 12 mois d'aménorrhée non induite par le traitement ou chirurgicalement stérile (absence d'ovaires) ; chez les femmes de moins de 45 ans Un taux de FSH dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif.

Critère d'exclusion:

1. Traitement systémique antérieur pour le cancer du sein ou d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans suivant l'inscription au traitement, à l'exception du cancer basocellulaire ou squameux de la peau correctement traité ou du cancer du col de l'utérus in situ. Les autres tumeurs malignes diagnostiquées plus de 5 ans avant le diagnostic de cancer du sein doivent avoir été radicalement traitées sans signe de rechute au moment de l'inclusion des patientes dans l'essai.
2. Traitement antérieur par anthracyclines
3. Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX-40, CD137)
4. Indice de masse corporelle (IMC) < 19 kg/m2.
5. Antécédents d'abus d'alcool.
6. Perte de poids non intentionnelle ≥ 5 % au cours des 3 derniers mois, sauf si le patient a un IMC > 22 kg/m2 et que la perte de poids a été inférieure à 10 % au moment de l'inscription à l'étude ; ou perte de poids non intentionnelle ≥ 10 % au cours des 3 derniers mois, sauf si le patient a un IMC > 25 kg/m2 et que la perte de poids a été inférieure à 15 % au moment de l'inscription à l'étude. Dans les deux cas, le poids doit être stable depuis au moins un mois avant l'inscription à l'étude.
7. Grossesse active ou allaitement.
8. Infection active connue de l'hépatite B ou C ou du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou découverte occasionnelle d'une infection active par l'hépatite B/C lors des tests de dépistage avant le début de la chimiothérapie, telle que définie comme un test positif de réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour le VHB-ADN et le VHC- ARN et PCR qualitative pour l'ARN du VIH, ou nécessitant un traitement actif lors de l'inscription à l'étude.
9. Infections graves au cours des 4 semaines précédant l'initiation de la FLA, y compris, mais sans s'y limiter, les hospitalisations potentielles pour complications d'infections, bactériémie ou pneumonite grave.
10. Maladies auto-immunes actives nécessitant des traitements systémiques (par exemple, stéroïdes systémiques ou immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
11. Traitement chronique actif avec des stéroïdes systémiques à une dose ≥ 10 mg par jour de prednisone ou équivalent au moment de l'inscription à l'étude.
12. Diagnostic de diabète sucré de type 1 ou 2 nécessitant un traitement pharmacologique (y compris, mais sans s'y limiter, l'insuline ou les sécrétagogues de l'insuline), à ​​l'exception de la metformine. Un diagnostic de diabète sucré de type 2 ne nécessitant pas de traitements pharmacologiques, ou ne nécessitant qu'un traitement par la metformine, basé sur le jugement d'un diabétologue, est compatible avec l'inclusion des patients dans l'essai.

13. Anamnèse des maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris :

    1. angine de poitrine, pontage coronarien, péricardite symptomatique, infarctus du myocarde au cours des 12 mois précédents depuis le début du traitement expérimental ;
    2. insuffisance cardiaque congestive (NYHA III-IV).
14. Anamnèse des arythmies cardiaques cliniquement significatives, telles que la tachycardie ventriculaire, la fibrillation auriculaire chronique, le bloc de branche complet, le bloc auriculo-ventriculaire de haut grade comme le bloc bi-fasciculaire, le bloc de Mobitz de type II et le bloc auriculo-ventriculaire de troisième grade, les arythmies nodales, supra-ventriculaire arythmie.
15. Fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 50 % au scanner cardiaque aux radionucléides ou à l'échocardiographie.
16. Épisodes antérieurs d'hypotension symptomatique entraînant une perte de conscience.
17. Antécédents de troubles alimentaires (anorexie, boulimie).
18. Glycémie plasmatique à jeun de base ≤ 60 mg/dL.
19. Comorbidités médicales ou psychiatriques rendant le patient non candidat à l'essai clinique, selon le jugement de l'investigateur.
20. Autres comorbidités cardiaques, hépatiques, pulmonaires ou rénales, non précisées dans les critères d'inclusion ou d'exclusion précédents, mais exposant potentiellement le patient à un risque élevé d'acidose lactique.
21. Antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).