Ориентация на метаболизм тройного негативного рака молочной железы с помощью комбинации химиоиммунотерапии и подхода, подобного FAST, в предоперационных условиях: исследование BREAKFAST 2 (BREAKFAST-2)

Критерии включения:

1. Женский пол
2. Возраст ≥ 18 и ≤ 75 лет.
3. Доказательство подписанного и датированного документа об информированном согласии (ICD), подписанного и датированного пациентом или законным представителем с беспристрастным свидетелем или без него, указывающее, что пациент был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования до включения
4. Готовность и способность соблюдать предписанный режим ФЛА, плановые визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры.
5. Гистологически подтвержденный диагноз инвазивного ТНРМЖ кандидат на неоадъювантную химио-иммунотерапию и последующую лечебную операцию. Согласно Международным рекомендациям, ТНРМЖ определяется отсутствием или минимальной (<1%) экспрессией рецепторов эстрогена и прогестерона при ИГХ, а также отсутствием сверхэкспрессии белка HER2 и амплификации гена HER2, что определяется как оценка ИГХ 0, 1+ или оценка IHC 2+ с анализом гибридизации in situ (ISH), за исключением амплификации гена HER2. Экспрессию гормональных рецепторов (ER и PgR) и HER2 будут оценивать с помощью иммуногистохимии (IHC) в соответствии с международными рекомендациями47,48.
6. Наличие фиксированного формалином блока, залитого парафином (FFPE), содержащего опухолевые ткани, или не менее 7 неокрашенных предметных стекол с опухолями.
7. Пациенты со стадией опухоли Т1с И узловой стадией N1-2 или опухолью стадии Т2-4 И узловой стадией N0-2 по TNM.
8. Наличие функционального статуса Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

9. Наличие адекватной функции костного мозга и органов, что определяется следующими лабораторными показателями:

   1. АЧН ≥ 1,5 х 103/л
   2. тромбоциты ≥ 100 х 103/л
   3. гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
   4. кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы или ≤ 1 степени согласно версии 5.0 NCI-CTCAE, если не является клинически значимым
   5. калий в пределах нормы или корректируется добавками
   6. креатинин < 1,5 ВГН
   7. мочевая кислота в крови < 10 мг/дл
   8. АЛТ и АСТ ≤ 2 х ВГН
   9. общий билирубин < 1,5 ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые могут быть включены только в том случае, если общий билирубин < 3,0 х ВГН или прямой билирубин < 1,5 х ВГН
   10. Глюкоза натощак ≤ 250 мг/дл.
10. Женщины-пациентки детородного возраста должны согласиться на половое воздержание или на использование двух высокоэффективных методов контрацепции на протяжении всего исследования и не менее шести месяцев после окончания FLA. Воздержание допустимо только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, установленные гормональные имплантаты, правильное использование комбинированных оральных или инъекционных гормональных контрацептивов и некоторые внутриматочные средства. В качестве альтернативы два метода (например, два барьерных метода, таких как презерватив и цервикальный колпачок) могут быть объединены для достижения частоты неудач < 1% в год. Барьерные методы всегда должны дополняться применением спермицидов. Пациентка имеет детородный потенциал, если, по мнению исследователя, она биологически способна иметь детей и ведет активную половую жизнь.

11. Женщины-пациенты не имеют детородного потенциала, если они соответствуют хотя бы одному из следующих критериев:

    1. Перенесли задокументированную гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию.
    2. Медицински подтвержденная недостаточность яичников
    3. Достигнутый постменопаузальный статус, определяемый как: ≥ 12 месяцев неиндуцированной терапии аменореи или хирургической стерильности (отсутствие яичников); у женщин моложе 45 лет уровень ФСГ в постменопаузальном диапазоне может быть использован для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию.

Критерий исключения:

1. Предыдущее системное лечение рака молочной железы или других злокачественных новообразований в течение 5 лет после начала лечения, за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ. Другие злокачественные новообразования, диагностированные более чем за 5 лет до постановки диагноза рака молочной железы, должны были подвергнуться радикальному лечению без признаков рецидива на момент включения пациента в исследование.
2. Предварительное лечение антрациклинами
3. Предшествующая терапия анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX-40, CD137)
4. Индекс массы тела (ИМТ) < 19 кг/м2.
5. История злоупотребления алкоголем.
6. Непреднамеренная потеря веса ≥ 5% за предыдущие 3 месяца, за исключением случаев, когда у пациента ИМТ > 22 кг/м2 и потеря веса была ниже 10% на момент включения в исследование; или непреднамеренная потеря веса ≥ 10% за предыдущие 3 месяца, за исключением случаев, когда ИМТ пациента > 25 кг/м2 и потеря веса была ниже 15% на момент включения в исследование. В обоих случаях вес должен быть стабильным в течение как минимум одного месяца до включения в исследование.
7. Активная беременность или кормление грудью.
8. Известный активный гепатит B или C или инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или случайное обнаружение активной инфекции гепатита B/C во время скрининговых тестов до начала химиотерапии, что определяется как положительный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ДНК HBV и HCV- РНК и качественная ПЦР на РНК ВИЧ или требующие активного лечения при включении в исследование.
9. Серьезные инфекции в течение предшествующих 4 недель до начала FLA, включая, помимо прочего, возможные госпитализации по поводу осложнений инфекций, бактериемии или тяжелого пневмонита.
10. Активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения (например, системные стероиды или иммунодепрессанты). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения.
11. Активная хроническая терапия системными стероидами в дозе ≥ 10 мг в день преднизолона или эквивалента при включении в исследование.
12. Диагноз сахарного диабета 1 или 2 типа, требующий фармакологической терапии (включая, помимо прочего, инсулин или средства, стимулирующие секрецию инсулина), за исключением метформина. Диагноз сахарного диабета 2 типа, не требующий фармакологического лечения или требующий лечения только метформином, основанный на заключении диабетолога, совместим с включением пациента в исследование.

13. В анамнезе клинически значимые пороки сердца, в том числе:

    1. стенокардия, коронарное шунтирование, симптоматический перикардит, инфаркт миокарда в предшествующие 12 мес от начала экспериментальной терапии;
    2. застойная сердечная недостаточность (NYHA III-IV).
14. Наличие в анамнезе клинически значимых нарушений сердечного ритма, таких как желудочковая тахикардия, хроническая фибрилляция предсердий, полная блокада ножек пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада высокой степени типа бифасцикулярной блокады, атриовентрикулярная блокада II типа и атриовентрикулярная блокада III степени, узловые аритмии, наджелудочковая аритмия.
15. Фракция выброса левого желудочка ниже 50% при сканировании сердца с радионуклидами или при эхокардиографии.
16. Предыдущие эпизоды симптоматической гипотензии, приводящие к потере сознания.
17. Расстройства пищевого поведения в анамнезе (анорексия, булимия).
18. Исходный уровень глюкозы в плазме натощак ≤ 60 мг/дл.
19. Сопутствующие медицинские или психические заболевания, делающие пациента неподходящим кандидатом для клинического исследования, по мнению исследователя.
20. Другие сопутствующие заболевания сердца, печени, легких или почек, не указанные в предыдущих критериях включения или исключения, но потенциально подвергающие пациента высокому риску лактоацидоза.
21. Известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).