Målretting mot trippel negativ brystkreftmetabolisme med en kombinasjon av kjemoimmunterapi og en fasting-lignende tilnærming i preoperativ setting: BREAKFAST 2-forsøket (BREAKFAST-2)

Inklusjonskriterier:

1. Kvinnelig sex
2. Alder ≥ 18 og ≤ 75 år.
3. Bevis på et personlig signert og datert informert samtykkedokument (ICD), signert og datert fra pasienten til juridisk representant med eller uten et upartisk vitne, som indikerer at pasienten har blitt informert om alle relevante aspekter av studien før innmelding
4. Vilje og evne til å overholde det foreskrevne FLA-regimet, de planlagte besøkene, behandlingsplaner, laboratorietester og andre prosedyrer.
5. Histologisk bekreftet diagnose av invasiv TNBC-kandidat til neoadjuvant kjemo-immunoterapi og påfølgende kurativ kirurgi. På grunnlag av internasjonale retningslinjer er TNBC definert ved fraværende eller minimal (<1%) ekspresjon av østrogen- og progesteronreseptorer ved IHC, og fravær av HER2-proteinoverekspresjon og HER2-genamplifikasjon, som definert som en IHC-score på 0, 1+, eller en IHC-score på 2+ med in situ hybridisering (ISH) analyse ekskludert HER2 genamplifikasjon. Ekspresjonen av hormonreseptorer (ER og PgR) og HER2 vil bli evaluert gjennom immunhistokjemi (IHC), i henhold til internasjonale retningslinjer47,48
6. Tilgjengelighet av en formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) blokk som inneholder tumorvev, eller minst 7 ufargede tumorglass.
7. Pasienter med tumorstadium T1c OG nodalstadium N1-2, eller tumorstadium T2-4 OG nodalstadium N0-2 i henhold til TNM.
8. Tilstedeværelse av en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1.

9. Tilstedeværelse av tilstrekkelig benmarg og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier:

   1. ANC ≥ 1,5 x 103/l
   2. blodplater ≥ 100 x 103/l
   3. hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
   4. kalsium (korrigert for serumalbumin) innenfor normale grenser eller ≤ grad 1 i henhold til NCI-CTCAE versjon 5.0 hvis ikke klinisk signifikant
   5. kalium innenfor de normale grensene, eller korrigert med kosttilskudd
   6. kreatinin < 1,5 ULN
   7. blodurinsyre < 10 mg/dl
   8. ALT og AST ≤ 2 x ULN
   9. total bilirubin < 1,5 ULN bortsett fra pasienter med Gilbert syndrom som bare kan inkluderes hvis total bilirubin er < 3,0 x ULN eller direkte bilirubin < 1,5 x ULN
   10. Fastende glukose ≤ 250 mg/dl.
10. Kvinnelige pasienter i fertil alder må godta seksuell avholdenhet eller å bruke to svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i minst seks måneder etter slutten av FLA. Avholdenhet er bare akseptabelt hvis det er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonimplantater, etablerte, riktig bruk av kombinerte orale eller injiserte hormonelle prevensjonsmidler, og visse intrauterine enheter. Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder som kondom og cervikalhette) kombineres for å oppnå en feilrate på < 1 % per år. Barrieremetoder må alltid suppleres med bruk av sæddrepende middel. En pasient er i fertil alder dersom hun, etter etterforskerens oppfatning, er biologisk i stand til å få barn og er seksuelt aktiv.

11. Kvinnelige pasienter er ikke i fertil alder hvis de oppfyller minst ett av følgende kriterier:

    1. Har gjennomgått en dokumentert hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi
    2. Har medisinsk bekreftet ovariesvikt
    3. Oppnådd postmenopausal status, definert som: ≥ 12 måneder med ikke-terapiindusert amenoré eller kirurgisk steril (fravær av eggstokker); hos kvinner <45 år FSH-nivå i postmenopausal området kan brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemisk behandling for brystkreft eller andre ondartede sykdommer innen 5 år etter behandlingsregistrering, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkreft eller in situ livmorhalskreft. Andre maligne sykdommer diagnostisert mer enn 5 år før diagnosen brystkreft må ha blitt radikalt behandlet uten tegn på tilbakefall i det øyeblikket pasienten meldte seg inn i forsøket.
2. Tidligere behandling med antracykliner
3. Tidligere terapi med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen ko-inhiberende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX-40, CD137)
4. Kroppsmasseindeks (BMI) < 19 kg/m2.
5. Historie om alkoholmisbruk.
6. Ikke-tilsiktet vekttap ≥ 5 % i løpet av de foregående 3 månedene, med mindre pasienten har en BMI > 22 kg/m2 og vekttapet har vært lavere enn 10 % på tidspunktet for registrering i studien; eller utilsiktet vekttap på ≥ 10 % i løpet av de foregående 3 månedene, med mindre pasienten har en BMI > 25 kg/m2 og vekttapet har vært lavere enn 15 % på tidspunktet for registreringen i studien. I begge tilfeller skal vekten ha vært stabil i minst én måned før studieopptak.
7. Aktiv graviditet eller amming.
8. Kjent aktiv B- eller C-hepatitt- eller humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon, eller sporadiske funn av aktiv hepatitt B/C-infeksjon under screeningtester før kjemoterapistart, som definert som positiv polymerasekjedereaksjon (PCR)-testing for HBV-DNA og HCV- RNA og kvalitativ PCR for HIV-RNA, eller krever aktiv behandling ved studieregistrering.
9. Alvorlige infeksjoner de siste 4 ukene før FLA-start, inkludert, men ikke begrenset til, potensielle sykehusinnleggelser for komplikasjoner av infeksjoner, bakteriemi eller alvorlig pneumonitt.
10. Aktive autoimmune sykdommer som krever systemisk behandling (f.eks. systemiske steroider eller immundempende midler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling.
11. Aktiv kronisk terapi med systemiske steroider i en dose ≥ 10 mg per dag av prednison eller tilsvarende ved studieregistrering.
12. Diagnose av type 1 eller 2 diabetes mellitus som krever farmakologisk behandling (inkludert, men ikke begrenset til, insulin eller insulinsekretagoger), med unntak av metformin. En diagnose av type 2 diabetes mellitus som ikke krever farmakologisk behandling, eller kun krever behandling med metformin, basert på en diabetologs vurdering, er forenlig med pasientregistrering i forsøket.

13. Anamnese av klinisk signifikant hjertesykdom inkludert:

    1. angina pectoris, koronar bypass, symptomatisk perikarditt, hjerteinfarkt de siste 12 månedene fra begynnelsen av eksperimentell terapi;
    2. kongestiv hjertesvikt (NYHA III-IV).
14. Anamnese av klinisk betydningsfulle hjertearytmier, slik som ventrikkeltakykardi, kronisk atrieflimmer, komplett grenblokk, høygradig atrioventrikulær blokk som bifascikulær blokk, type II Mobitz og tredje klasse atrioventrikulær blokk, nodale arytmier, supraventrikulære arytmi.
15. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon lavere enn 50 % ved hjerteskanning med radionuklider eller ved ekkokardiografi.
16. Tidligere episoder med symptomatisk hypotensjon som fører til tap av bevissthet.
17. Historie med spiseforstyrrelser (anoreksi, bulimi).
18. Baseline plasma fastende glukose ≤ 60 mg/dL.
19. Medisinske eller psykiatriske komorbiditeter som gjør pasienten ikke kandidat til den kliniske utprøvingen, ifølge etterforskerens vurdering.
20. Andre hjerte-, lever-, lunge- eller nyrekomorbiditeter, ikke spesifisert i de tidligere inklusjons- eller eksklusjonskriteriene, men som potensielt utsetter pasienten for høy risiko for laktacidose.
21. Kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).