Målretning mod tredobbelt negativ metabolisme i brystkræft med en kombination af kemoimmunterapi og en faste-lignende tilgang i præoperativ indstilling: BREAKFAST 2-forsøget (BREAKFAST-2)

Inklusionskriterier:

1. Kvindelig køn
2. Alder ≥ 18 og ≤ 75 år.
3. Bevis på et personligt underskrevet og dateret informeret samtykkedokument (ICD), underskrevet og dateret fra patienten som juridisk repræsentant med eller uden et upartisk vidne, hvilket indikerer, at patienten er blevet informeret om alle relevante aspekter af undersøgelsen før tilmelding
4. Vilje og evne til at overholde den foreskrevne FLA-kur, de planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre procedurer.
5. Histologisk bekræftet diagnose af invasiv TNBC-kandidat til neoadjuverende kemo-immunoterapi og efterfølgende kurativ kirurgi. På grundlag af internationale retningslinjer er TNBC defineret ved manglende eller minimal (<1%) ekspression af østrogen- og progesteronreceptorer ved IHC og fravær af HER2-proteinoverekspression og HER2-genamplifikation, som defineret som en IHC-score på 0, 1+, eller en IHC-score på 2+ med in situ hybridiseringsanalyse (ISH) eksklusiv HER2-genamplifikation. Ekspressionen af ​​hormonreceptorer (ER og PgR) og HER2 vil blive evalueret gennem immunhistokemi (IHC), i henhold til internationale retningslinjer47,48
6. Tilgængeligheden af ​​en formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) blok indeholdende tumorvæv eller mindst 7 ufarvede tumorglas.
7. Patienter med tumorstadie T1c OG nodalstadie N1-2, eller tumorstadium T2-4 OG nodalstadie N0-2 ifølge TNM.
8. Tilstedeværelse af en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.

9. Tilstedeværelse af tilstrækkelig knoglemarv og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:

   1. ANC ≥ 1,5 x 103/l
   2. blodplader ≥ 100 x 103/l
   3. hæmoglobin ≥ 9,0 g/dl
   4. calcium (korrigeret for serumalbumin) inden for normale grænser eller ≤ grad 1 i henhold til NCI-CTCAE version 5.0, hvis ikke klinisk signifikant
   5. kalium inden for de normale grænser, eller korrigeret med kosttilskud
   6. kreatinin < 1,5 ULN
   7. blodurinsyre < 10 mg/dl
   8. ALT og AST ≤ 2 x ULN
   9. total bilirubin < 1,5 ULN bortset fra patienter med Gilbert syndrom, som kun må inkluderes, hvis total bilirubin er < 3,0 x ULN eller direkte bilirubin < 1,5 x ULN
   10. Fastende glukose ≤ 250 mg/dl.
10. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere seksuel afholdenhed eller at bruge to yderst effektive præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen og i mindst seks måneder efter afslutningen af ​​FLA. Afholdenhed er kun acceptabelt, hvis det er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonimplantater, etablerede, korrekt brug af kombinerede orale eller injicerede hormonelle præventionsmidler og visse intrauterine anordninger. Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder såsom et kondom og en cervikal hætte) kombineres for at opnå en fejlrate på < 1 % om året. Barrieremetoder skal altid suppleres med brug af et sæddræbende middel. En patient er i den fødedygtige alder, hvis hun efter efterforskerens opfattelse er biologisk i stand til at få børn og er seksuelt aktiv.

11. Kvindelige patienter er ikke i den fødedygtige alder, hvis de opfylder mindst et af følgende kriterier:

    1. Har gennemgået en dokumenteret hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi
    2. Har medicinsk bekræftet ovariesvigt
    3. Opnået postmenopausal status, defineret som: ≥ 12 måneders ikke-terapi-induceret amenoré eller kirurgisk steril (fravær af æggestokke); hos kvinder <45 år kan FSH-niveauet i postmenopausalt område bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående systemisk behandling for brystkræft eller andre maligniteter inden for 5 år efter tilmelding til behandling, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladehudkræft eller in situ livmoderhalskræft. Andre maligne sygdomme diagnosticeret mere end 5 år før diagnosen brystkræft skal være blevet radikalt behandlet uden tegn på tilbagefald på det tidspunkt, hvor patienten blev indskrevet i forsøget.
2. Forudgående behandling med antracykliner
3. Forudgående terapi med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX-40, CD137)
4. Body mass index (BMI) < 19 kg/m2.
5. Historie om alkoholmisbrug.
6. Utilsigtet vægttab ≥ 5 % i de foregående 3 måneder, medmindre patienten har et BMI > 22 kg/m2 og vægttabet har været lavere end 10 % på tidspunktet for optagelse i undersøgelsen; eller utilsigtet vægttab på ≥ 10 % i de foregående 3 måneder, medmindre patienten har et BMI > 25 kg/m2 og vægttabet har været lavere end 15 % på tidspunktet for optagelsen i undersøgelsen. I begge tilfælde skal vægten have været stabil i mindst en måned før studieoptagelse.
7. Aktiv graviditet eller amning.
8. Kendt aktiv B- eller C-hepatitis- eller human immundefektvirus (HIV)-infektion eller lejlighedsvis fund af aktiv hepatitis B/C-infektion under screeningstests før kemoterapistart, som defineret som positiv polymerasekædereaktion (PCR) test for HBV-DNA og HCV- RNA og kvalitativ PCR for HIV-RNA, eller kræver aktiv behandling ved studieindskrivning.
9. Alvorlige infektioner inden for de foregående 4 uger før FLA-initieringen, herunder, men ikke begrænset til, potentielle hospitalsindlæggelser for komplikationer af infektioner, bakteriemi eller alvorlig lungebetændelse.
10. Aktive autoimmune sygdomme, der kræver systemiske behandlinger (f.eks. systemiske steroider eller immunsuppressiva). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
11. Aktiv kronisk terapi med systemiske steroider i en dosis ≥ 10 mg pr. dag af prednison eller tilsvarende ved studieindskrivning.
12. Diagnose af type 1- eller 2-diabetes mellitus, der kræver farmakologisk behandling (herunder, men ikke begrænset til, insulin- eller insulinsekretagoger), med undtagelse af metformin. En diagnose af type 2-diabetes mellitus, der ikke kræver farmakologiske behandlinger, eller kun kræver behandling med metformin, baseret på en diabetologs vurdering, er forenelig med patientoptagelse i forsøget.

13. Anamnese af klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

    1. angina pectoris, koronar bypass, symptomatisk pericarditis, myokardieinfarkt i de foregående 12 måneder fra begyndelsen af ​​eksperimentel terapi;
    2. kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA III-IV).
14. Anamnese af klinisk betydningsfulde hjertearytmier, såsom ventrikulær takykardi, kronisk atrieflimren, komplet bundt grenblok, høj grad af atrio-ventrikulær blok som bi-fascikulær blok, type II Mobitz og tredje grad atrio-ventrikulær blok, nodale arytmier, supraventrikulære arytmi.
15. Venstre ventrikel ejektionsfraktion lavere end 50 % ved hjerteskanning med radionuklider eller ved ekkokardiografi.
16. Tidligere episoder med symptomatisk hypotension, der fører til bevidsthedstab.
17. Anamnese med spiseforstyrrelser (anoreksi, bulimi).
18. Baseline plasma fastende glucose ≤ 60 mg/dL.
19. Medicinske eller psykiatriske komorbiditeter, der gør patienten ikke kandidat til det kliniske forsøg, ifølge investigatorens vurdering.
20. Andre hjerte-, lever-, lunge- eller nyrekomorbiditeter, som ikke er specificeret i de tidligere inklusions- eller eksklusionskriterier, men potentielt udsætter patienten for en høj risiko for laktatacidose.
21. Kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).