Targeting des dreifach negativen Brustkrebsstoffwechsels mit einer Kombination aus Chemoimmuntherapie und einem fastenähnlichen Ansatz in der präoperativen Umgebung: die BREAKFAST 2-Studie (BREAKFAST-2)

Einschlusskriterien:

1. Weibliches Geschlecht
2. Alter ≥ 18 und ≤ 75 Jahre.
3. Nachweis einer persönlich unterzeichneten und datierten Einverständniserklärung (ICD), unterzeichnet und datiert vom Patienten des gesetzlichen Vertreters mit oder ohne unparteiischem Zeugen, aus der hervorgeht, dass der Patient vor der Registrierung über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde
4. Bereitschaft und Fähigkeit, das vorgeschriebene FLA-Regime, die geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten.
5. Histologisch bestätigte Diagnose eines invasiven TNBC-Kandidaten für neoadjuvante Chemo-Immuntherapie und anschließende kurative Operation. Auf der Grundlage internationaler Richtlinien ist TNBC definiert durch fehlende oder minimale (< 1 %) Expression von Östrogen- und Progesteronrezeptoren bei IHC und Abwesenheit von HER2-Protein-Überexpression und HER2-Genamplifikation, definiert als IHC-Score von 0, 1+ oder ein IHC-Score von 2+ mit In-situ-Hybridisierungsanalyse (ISH) ohne HER2-Genamplifikation. Die Expression von Hormonrezeptoren (ER und PgR) und HER2 wird durch Immunhistochemie (IHC) gemäß internationalen Richtlinien bewertet47,48
6. Verfügbarkeit eines formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Blocks, der Tumorgewebe enthält, oder von mindestens 7 ungefärbten Tumorobjektträgern.
7. Patienten mit Tumorstadium T1c UND Knotenstadium N1-2 oder Tumorstadium T2-4 UND Knotenstadium N0-2 gemäß TNM.
8. Vorhandensein eines Leistungsstatus 0 oder 1 einer Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

9. Vorhandensein einer ausreichenden Knochenmark- und Organfunktion, definiert durch die folgenden Laborwerte:

   1. ANC ≥ 1,5 x 103/l
   2. Blutplättchen ≥ 100 x 103/l
   3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
   4. Kalzium (korrigiert für Serumalbumin) innerhalb normaler Grenzen oder ≤ Grad 1 gemäß NCI-CTCAE Version 5.0, wenn nicht klinisch signifikant
   5. Kalium innerhalb der normalen Grenzen oder mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigiert
   6. Kreatinin < 1,5 ULN
   7. Blutharnsäure < 10 mg/dl
   8. ALT und AST ≤ 2 x ULN
   9. Gesamtbilirubin < 1,5 ULN, mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, die nur eingeschlossen werden dürfen, wenn das Gesamtbilirubin < 3,0 x ULN oder das direkte Bilirubin < 1,5 x ULN ist
   10. Nüchternglukose ≤ 250 mg/dl.
10. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einer sexuellen Abstinenz oder der Anwendung zweier hochwirksamer Verhütungsmethoden während der gesamten Studie und für mindestens sechs Monate nach Ende der FLA zustimmen. Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind Eileiterunterbindung, Sterilisation beim Mann, Hormonimplantate, etablierte, ordnungsgemäße Anwendung von kombinierten oralen oder injizierten hormonellen Kontrazeptiva und bestimmte Intrauterinpessare. Alternativ können zwei Methoden (z. B. zwei Barrieremethoden wie Kondom und Portiokappe) kombiniert werden, um eine Ausfallrate von < 1 % pro Jahr zu erreichen. Barrieremethoden müssen immer durch den Einsatz eines Spermizids ergänzt werden. Eine Patientin ist gebärfähig, wenn sie nach Meinung des Prüfarztes biologisch in der Lage ist, Kinder zu bekommen, und sexuell aktiv ist.

11. Patientinnen sind nicht gebärfähig, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    1. sich einer dokumentierten Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben
    2. Haben Sie eine medizinisch bestätigte Ovarialinsuffizienz
    3. Erreichter postmenopausaler Status, definiert als: ≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhö oder chirurgisch steril (Fehlen der Eierstöcke); bei Frauen unter 45 Jahren FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich können verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Kontrazeption oder Hormonersatztherapie anwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige systemische Behandlung von Brustkrebs oder anderen bösartigen Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren nach Aufnahme in die Behandlung, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Zervixkarzinom. Andere bösartige Erkrankungen, die mehr als 5 Jahre vor der Diagnose von Brustkrebs diagnostiziert wurden, müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme der Patientin in die Studie ohne Anzeichen eines Rückfalls radikal behandelt worden sein.
2. Vorbehandlung mit Anthrazyklinen
3. Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel, das auf einen anderen co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX-40, CD137)
4. Body-Mass-Index (BMI) < 19 kg/m2.
5. Geschichte des Alkoholmissbrauchs.
6. Unbeabsichtigter Gewichtsverlust ≥ 5 % in den letzten 3 Monaten, es sei denn, der Patient hat einen BMI > 22 kg/m2 und der Gewichtsverlust lag zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie unter 10 %; oder unbeabsichtigter Gewichtsverlust von ≥ 10 % in den letzten 3 Monaten, es sei denn, der Patient hat einen BMI > 25 kg/m2 und der Gewichtsverlust lag zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie unter 15 %. In beiden Fällen muss das Gewicht mindestens einen Monat vor der Aufnahme in die Studie stabil gewesen sein.
7. Aktive Schwangerschaft oder Stillzeit.
8. Bekannte aktive B- oder C-Hepatitis- oder HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus) oder gelegentlicher Nachweis einer aktiven Hepatitis B/C-Infektion während Screening-Tests vor Beginn der Chemotherapie, definiert als positiver Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) auf HBV-DNA und HCV- RNA und qualitative PCR für HIV-RNA oder aktive Behandlung bei Studieneinschluss erforderlich.
9. Schwerwiegende Infektionen in den letzten 4 Wochen vor Beginn der FLA, einschließlich, aber nicht beschränkt auf mögliche Krankenhauseinweisungen wegen Komplikationen von Infektionen, Bakteriämie oder schwerer Pneumonitis.
10. Aktive Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Behandlung erfordern (z. B. systemische Steroide oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
11. Aktive chronische Therapie mit systemischen Steroiden in einer Dosis von ≥ 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag bei Studieneinschluss.
12. Diagnose von Diabetes mellitus Typ 1 oder 2, die eine pharmakologische Therapie erfordert (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Insulin oder Insulinsekretagoga), mit Ausnahme von Metformin. Eine Diagnose von Typ-2-Diabetes mellitus, die nach Einschätzung eines Diabetologen keine pharmakologische Behandlung oder nur eine Behandlung mit Metformin erfordert, ist mit der Patientenaufnahme in die Studie vereinbar.

13. Anamnese klinisch signifikanter Herzerkrankungen einschließlich:

    1. Angina pectoris, Koronarbypass, symptomatische Perikarditis, Myokardinfarkt in den letzten 12 Monaten seit Beginn der experimentellen Therapie;
    2. Herzinsuffizienz (NYHA III-IV).
14. Anamnese klinisch bedeutsamer Herzrhythmusstörungen, wie ventrikuläre Tachykardie, chronisches Vorhofflimmern, kompletter Schenkelblock, hochgradiger atrioventrikulärer Block wie bifaszikulärer Block, Typ II Mobitz und atrioventrikulärer Block 3. Grades, nodale Arrhythmien, supraventrikuläre Arrhythmie.
15. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion kleiner als 50 % beim Herzscan mit Radionukliden oder bei der Echokardiographie.
16. Frühere Episoden von symptomatischer Hypotonie, die zu Bewusstlosigkeit führten.
17. Vorgeschichte von Essstörungen (Anorexie, Bulimie).
18. Baseline-Plasma-Nüchternglukose ≤ 60 mg/dL.
19. Medizinische oder psychiatrische Komorbiditäten, die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die klinische Studie infrage stellen.
20. Andere kardiale, Leber-, Lungen- oder Nierenkomorbiditäten, die nicht in den vorherigen Einschluss- oder Ausschlusskriterien aufgeführt sind, aber den Patienten möglicherweise einem hohen Risiko einer Laktatazidose aussetzen.
21. Bekannte Geschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).