Aanpak van drievoudig negatief BORSTKANKERmetabolisme met een combinatie van chemo-immunotherapie en een FASTing-achtige aanpak in de preoperatieve setting: de BREAKFAST 2-studie (BREAKFAST-2)

Inclusiecriteria:

1. Vrouwelijk geslacht
2. Leeftijd ≥ 18 en ≤ 75 jaar.
3. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsdocument (ICD), ondertekend en gedateerd door de patiënt of wettelijke vertegenwoordiger met of zonder een onpartijdige getuige, waaruit blijkt dat de patiënt vóór inschrijving op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek
4. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan het voorgeschreven FLA-regime, de geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere procedures.
5. Histologisch bevestigde diagnose van invasieve TNBC-kandidaat voor neoadjuvante chemo-immunotherapie en daaropvolgende curatieve chirurgie. Op basis van internationale richtlijnen wordt TNBC gedefinieerd door afwezige of minimale (<1%) expressie van oestrogeen- en progesteronreceptoren bij IHC, en afwezigheid van overexpressie van HER2-eiwit en HER2-genamplificatie, zoals gedefinieerd als een IHC-score van 0, 1+, of een IHC-score van 2+ met in situ hybridisatie (ISH)-analyse exclusief HER2-genamplificatie. De expressie van hormoonreceptoren (ER en PgR) en HER2 zal worden geëvalueerd door middel van immunohistochemie (IHC), volgens internationale richtlijnen47,48
6. Beschikbaarheid van een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) blok met tumorweefsel, of ten minste 7 ongekleurde tumorglaasjes.
7. Patiënten met tumorstadium T1c EN klierstadium N1-2, of tumorstadium T2-4 EN klierstadium N0-2 volgens TNM.
8. Aanwezigheid van een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.

9. Aanwezigheid van een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:

   1. ANC ≥ 1,5 x 103/liter
   2. bloedplaatjes ≥ 100 x 103/l
   3. hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
   4. calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale grenzen of ≤ graad 1 volgens NCI-CTCAE versie 5.0 indien niet klinisch significant
   5. kalium binnen de normale grenzen, of gecorrigeerd met supplementen
   6. creatinine < 1,5 ULN
   7. urinezuur in het bloed < 10 mg/dl
   8. ALAT en ASAT ≤ 2 x ULN
   9. totaal bilirubine < 1,5 ULN uitgezonderd patiënten met het syndroom van Gilbert die alleen geïncludeerd mogen worden als het totaal bilirubine < 3,0 x ULN of direct bilirubine < 1,5 x ULN is
   10. Nuchtere glucose ≤ 250 mg/dl.
10. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met seksuele onthouding of het gebruik van twee zeer effectieve anticonceptiemethoden gedurende het onderzoek en gedurende ten minste zes maanden na het einde van de FLA. Onthouding is alleen acceptabel als het in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn afbinden van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale implantaten, correct gebruik van gecombineerde orale of geïnjecteerde hormonale anticonceptiva en bepaalde intra-uteriene apparaten. Als alternatief kunnen twee methoden (bijvoorbeeld twee barrièremethoden zoals een condoom en een pessarium) worden gecombineerd om een ​​faalpercentage van < 1% per jaar te bereiken. Barrièremethoden moeten altijd worden aangevuld met het gebruik van een zaaddodend middel. Een patiënte is vruchtbaar als zij naar het oordeel van de Onderzoeker biologisch in staat is om kinderen te krijgen en seksueel actief is.

11. Vrouwelijke patiënten zijn niet in de vruchtbare leeftijd als ze aan ten minste een van de volgende criteria voldoen:

    1. Een gedocumenteerde hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan
    2. U heeft medisch bevestigd ovarieel falen
    3. Bereikte postmenopauzale status, gedefinieerd als: ≥ 12 maanden niet-therapie-geïnduceerde amenorroe of chirurgisch steriel (afwezigheid van eierstokken); bij vrouwen <45 jaar FSH-spiegels in het postmenopauzale bereik kunnen worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere systemische behandeling van borstkanker of andere maligniteiten binnen 5 jaar na opname in behandeling, behalve voor adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselhuidkanker of in situ baarmoederhalskanker. Andere maligniteiten die meer dan 5 jaar voor de diagnose borstkanker werden gediagnosticeerd, moeten radicaal zijn behandeld zonder bewijs van terugval op het moment dat de patiënt in het onderzoek werd opgenomen.
2. Voorafgaande behandeling met antracyclines
3. Eerdere therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel gericht op een andere co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX-40, CD137)
4. Lichaamsmassa-index (BMI) < 19 kg/m2.
5. Geschiedenis van alcoholmisbruik.
6. Onbedoeld gewichtsverlies ≥ 5% in de voorgaande 3 maanden, tenzij de patiënt een BMI > 22 kg/m2 heeft en het gewichtsverlies lager was dan 10% op het moment van inschrijving in het onderzoek; of onbedoeld gewichtsverlies van ≥ 10% in de voorgaande 3 maanden, tenzij de patiënt een BMI > 25 kg/m2 heeft en het gewichtsverlies minder dan 15% was op het moment van inschrijving in het onderzoek. In beide gevallen moet het gewicht gedurende ten minste één maand vóór inschrijving voor de studie stabiel zijn geweest.
7. Actieve zwangerschap of borstvoeding.
8. Bekende actieve hepatitis B- of C-infectie of infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of occasionele vondst van een actieve hepatitis B/C-infectie tijdens screeningtests voorafgaand aan de start van de chemotherapie, zoals gedefinieerd als positieve polymerasekettingreactie (PCR)-testen voor HBV-DNA en HCV- RNA en kwalitatieve PCR voor HIV-RNA, of die actieve behandeling vereisen bij inschrijving in het onderzoek.
9. Ernstige infecties in de voorgaande 4 weken vóór de start van de FLA, inclusief, maar niet beperkt tot, mogelijke ziekenhuisopnames voor complicaties van infecties, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
10. Actieve auto-immuunziekten waarvoor systemische behandelingen nodig zijn (bijv. systemische steroïden of immuunonderdrukkende middelen). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
11. Actieve chronische therapie met systemische steroïden met een dosis ≥ 10 mg per dag prednison of equivalent bij inschrijving in het onderzoek.
12. Diagnose van diabetes mellitus type 1 of 2 waarvoor farmacologische therapie nodig is (inclusief, maar niet beperkt tot, insuline of insulinesecretagogen), met uitzondering van metformine. Een diagnose van diabetes mellitus type 2 waarvoor geen farmacologische behandelingen nodig zijn, of alleen behandeling met metformine, op basis van het oordeel van een diabetoloog, is verenigbaar met deelname van patiënten aan het onderzoek.

13. Anamnese van klinisch significante hartaandoeningen, waaronder:

    1. angina pectoris, coronaire bypass, symptomatische pericarditis, myocardinfarct in de voorgaande 12 maanden vanaf het begin van de experimentele therapie;
    2. congestief hartfalen (NYHA III-IV).
14. Anamnese van klinisch relevante hartritmestoornissen, zoals ventriculaire tachycardie, chronisch atriumfibrilleren, volledig bundeltakblok, hooggradig atrioventriculair blok zoals bifasciculair blok, type II Mobitz en derdegraads atrioventriculair blok, nodale aritmieën, supraventriculair aritmie.
15. Linkerventrikelejectiefractie lager dan 50% bij de cardiale scan met radionucliden of bij echocardiografie.
16. Eerdere episodes van symptomatische hypotensie leidend tot bewustzijnsverlies.
17. Geschiedenis van eetstoornissen (anorexia, boulimia).
18. Baseline plasma nuchtere glucose ≤ 60 mg/dL.
19. Medische of psychiatrische comorbiditeiten waardoor de patiënt niet in aanmerking komt voor de klinische proef, volgens het oordeel van de onderzoeker.
20. Andere hart-, lever-, long- of niercomorbiditeiten, niet gespecificeerd in de vorige opname- of uitsluitingscriteria, maar die de patiënt mogelijk blootstellen aan een hoog risico op lactaatacidose.
21. Bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis).