Zaměření na trojitý negativní metabolismus rakoviny prsu s kombinací chemoimunoterapie a přístupu podobného půstu v předoperačním prostředí: zkouška BREAKFAST 2 (BREAKFAST-2)

Kritéria pro zařazení:

1. Ženský sex
2. Věk ≥ 18 a ≤ 75 let.
3. Doklad o osobně podepsaném a datovaném dokumentu informovaného souhlasu (ICD), podepsaném a datovaným pacientem nebo zákonným zástupcem s nestranným svědkem nebo bez něj, který ukazuje, že pacient byl před zařazením informován o všech souvisejících aspektech studie
4. Ochota a schopnost dodržovat předepsaný režim FLA, plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další postupy.
5. Histologicky potvrzená diagnóza invazivního TNBC kandidáta na neoadjuvantní chemoimunoterapii a následnou kurativní operaci. Na základě mezinárodních směrnic je TNBC definována nepřítomnou nebo minimální (<1%) expresí estrogenových a progesteronových receptorů na IHC a absencí nadměrné exprese proteinu HER2 a amplifikace genu HER2, jak je definováno jako skóre IHC 0, 1+ nebo IHC skóre 2+ s analýzou hybridizace in situ (ISH) s vyloučením amplifikace genu HER2. Exprese hormonálních receptorů (ER a PgR) a HER2 bude hodnocena pomocí imunohistochemie (IHC), podle mezinárodních směrnic47,48
6. Dostupnost bloku fixovaného ve formalínu, zalitého v parafínu (FFPE) obsahujícího nádorovou tkáň nebo alespoň 7 neobarvených nádorových sklíček.
7. Pacienti s nádorovým stadiem T1c A uzlovým stadiem N1-2, nebo nádorovým stadiem T2-4 A uzlovým stadiem N0-2 dle TNM.
8. Přítomnost výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

9. Přítomnost adekvátní funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami:

   1. ANC ≥ 1,5 x 103/l
   2. trombocyty ≥ 100 x 103/l
   3. hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
   4. vápník (upravený na sérový albumin) v normálních mezích nebo ≤ stupeň 1 podle NCI-CTCAE verze 5.0, pokud není klinicky významný
   5. draslík v normálních mezích, nebo korigován suplementy
   6. kreatinin < 1,5 ULN
   7. kyselina močová v krvi < 10 mg/dl
   8. ALT a AST ≤ 2 x ULN
   9. celkový bilirubin < 1,5 ULN s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou být zahrnuti pouze v případě, že je celkový bilirubin < 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin < 1,5 x ULN
   10. Glukóza nalačno ≤ 250 mg/dl.
10. Pacientky ve fertilním věku musí souhlasit se sexuální abstinencí nebo s používáním dvou vysoce účinných metod antikoncepce po celou dobu studie a alespoň šest měsíců po ukončení FLA. Abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně patří podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, zavedená hormonální implantáty, správné používání kombinované perorální nebo injekční hormonální antikoncepce a některá nitroděložní tělíska. Alternativně lze kombinovat dvě metody (např. dvě bariérové ​​metody, jako je kondom a cervikální čepice), aby bylo dosaženo míry selhání < 1 % za rok. Bariérové ​​metody je nutné vždy doplnit o použití spermicidu. Pacientka je v plodném věku, pokud je podle názoru zkoušejícího biologicky schopná mít děti a je sexuálně aktivní.

11. Pacientky nejsou ve fertilním věku, pokud splňují alespoň jedno z následujících kritérií:

    1. Podstoupili dokumentovanou hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii
    2. Mít lékařsky potvrzené selhání vaječníků
    3. Dosažený postmenopauzální stav, definovaný jako: ≥ 12 měsíců amenorea neindukovaná terapií nebo chirurgicky sterilní (absence vaječníků); u žen <45 let může být hladina FSH v postmenopauzálním rozmezí použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí systémová léčba rakoviny prsu nebo jiných malignit během 5 let od zařazení do léčby, s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže nebo in situ rakoviny děložního čípku. Ostatní malignity diagnostikované více než 5 let před diagnózou karcinomu prsu musely být radikálně léčeny bez známek relapsu v okamžiku zařazení pacientky do studie.
2. Předchozí léčba antracykliny
3. Předchozí terapie látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX-40, CD137)
4. Index tělesné hmotnosti (BMI) < 19 kg/m2.
5. Anamnéza zneužívání alkoholu.
6. Neúmyslný úbytek hmotnosti ≥ 5 % v předchozích 3 měsících, pokud pacient nemá BMI > 22 kg/m2 a úbytek hmotnosti byl v době zařazení do studie nižší než 10 %; nebo neúmyslný úbytek hmotnosti ≥ 10 % v předchozích 3 měsících, pokud pacient nemá BMI > 25 kg/m2 a úbytek hmotnosti byl v době zařazení do studie nižší než 15 %. V obou případech musí být váha stabilní alespoň jeden měsíc před zápisem do studia.
7. Aktivní těhotenství nebo kojení.
8. Známá aktivní infekce virem hepatitidy B nebo C nebo virem lidské imunodeficience (HIV) nebo občasný nález aktivní infekce hepatitidy B/C během screeningových testů před zahájením chemoterapie, jak je definováno jako pozitivní testování polymerázové řetězové reakce (PCR) na HBV-DNA a HCV- RNA a kvalitativní PCR pro HIV-RNA nebo vyžadující aktivní léčbu při zařazení do studie.
9. Závažné infekce v předchozích 4 týdnech před zahájením FLA, včetně, ale bez omezení na, potenciálních hospitalizací pro komplikace infekcí, bakteriémii nebo závažnou pneumonitidu.
10. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. systémové steroidy nebo imunosupresiva). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby.
11. Aktivní chronická léčba systémovými steroidy v dávce ≥ 10 mg za den prednisonu nebo ekvivalentu při zařazení do studie.
12. Diagnóza diabetes mellitus 1. nebo 2. typu vyžadující farmakologickou léčbu (včetně, ale bez omezení, inzulínu nebo sekretagogů inzulínu), s výjimkou metforminu. Diagnóza diabetes mellitus 2. typu nevyžadující farmakologickou léčbu nebo vyžadující pouze léčbu metforminem na základě posouzení diabetologa je kompatibilní se zařazením pacientů do studie.

13. Anamnéza klinicky významného srdečního onemocnění včetně:

    1. angina pectoris, koronární bypass, symptomatická perikarditida, infarkt myokardu v předchozích 12 měsících od začátku experimentální terapie;
    2. městnavé srdeční selhání (NYHA III-IV).
14. Anamnéza klinicky významných srdečních arytmií, jako je ventrikulární tachykardie, chronická fibrilace síní, úplná blokáda raménka, vysoký stupeň atrioventrikulární blokády jako bifascikulární blokáda, Mobitz typ II a atrioventrikulární blokáda třetího stupně, uzlové arytmie, supraventrikulární arytmie.
15. Ejekční frakce levé komory nižší než 50 % při vyšetření srdce pomocí radionuklidů nebo při echokardiografii.
16. Předchozí epizody symptomatické hypotenze vedoucí ke ztrátě vědomí.
17. Anamnéza poruch příjmu potravy (anorexie, bulimie).
18. Výchozí plazmatická glukóza nalačno ≤ 60 mg/dl.
19. Lékařské nebo psychiatrické komorbidity, které podle úsudku zkoušejícího činí pacienta nekandidátem na klinickou studii.
20. Jiné srdeční, jaterní, plicní nebo renální komorbidity, které nebyly specifikovány v předchozích kritériích pro zařazení nebo vyloučení, ale potenciálně vystavující pacienta vysokému riziku laktátové acidózy.
21. Známá anamnéza aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis).