Inriktning på trippelnegativ bröstcancermetabolism med en kombination av kemoimmunterapi och ett fasta-liknande tillvägagångssätt i preoperativ miljö: BREAKFAST 2-prövningen (BREAKFAST-2)

Inklusionskriterier:

1. Kvinnligt kön
2. Ålder ≥ 18 och ≤ 75 år.
3. Bevis på ett personligt undertecknat och daterat informerat samtyckesdokument (ICD), undertecknat och daterat från patienten som juridiskt ombud med eller utan ett opartiskt vittne, vilket indikerar att patienten har informerats om alla relevanta aspekter av studien före registreringen
4. Vilja och förmåga att följa den föreskrivna FLA-regimen, de schemalagda besöken, behandlingsplaner, laboratorietester och andra procedurer.
5. Histologiskt bekräftad diagnos av invasiv TNBC-kandidat till neoadjuvant kemo-immunoterapi och efterföljande botande kirurgi. På grundval av internationella riktlinjer definieras TNBC av frånvarande eller minimal (<1%) uttryck av östrogen- och progesteronreceptorer vid IHC, och frånvaro av HER2-proteinöveruttryck och HER2-genamplifiering, definierat som en IHC-poäng på 0, 1+, eller en IHC-poäng på 2+ med in situ hybridiseringsanalys (ISH) exklusive HER2-genamplifiering. Uttrycket av hormonreceptorer (ER och PgR) och HER2 kommer att utvärderas genom immunhistokemi (IHC), enligt internationella riktlinjer47,48
6. Tillgänglighet av ett formalinfixerat, paraffininbäddat (FFPE) block innehållande tumörvävnad, eller minst 7 ofärgade tumörglas.
7. Patienter med tumörstadium T1c OCH nodalstadium N1-2, eller tumörstadium T2-4 OCH nodalstadium N0-2 enligt TNM.
8. Närvaro av en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1.

9. Förekomst av adekvat benmärgs- och organfunktion enligt definitionen av följande laboratorievärden:

   1. ANC ≥ 1,5 x 103/l
   2. trombocyter ≥ 100 x 103/l
   3. hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
   4. kalcium (korrigerat för serumalbumin) inom normala gränser eller ≤ grad 1 enligt NCI-CTCAE version 5.0 om inte kliniskt signifikant
   5. kalium inom de normala gränserna, eller korrigeras med tillskott
   6. kreatinin < 1,5 ULN
   7. blodurinsyra < 10 mg/dl
   8. ALT och AST ≤ 2 x ULN
   9. total bilirubin < 1,5 ULN förutom för patienter med Gilberts syndrom som endast får inkluderas om total bilirubin är < 3,0 x ULN eller direkt bilirubin < 1,5 x ULN
   10. Fasteglukos ≤ 250 mg/dl.
10. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på sexuell avhållsamhet eller att använda två mycket effektiva preventivmetoder under hela studien och i minst sex månader efter avslutad FLA. Avhållsamhet är endast acceptabelt om det är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar tubal ligering, manlig sterilisering, hormonimplantat, etablerade, korrekt användning av kombinerade orala eller injicerade hormonella preventivmedel och vissa intrauterina anordningar. Alternativt kan två metoder (t.ex. två barriärmetoder såsom en kondom och en cervikal mössa) kombineras för att uppnå en felfrekvens på < 1 % per år. Barriärmetoder måste alltid kompletteras med användning av en spermiedödande medel. En patient är i fertil ålder om hon, enligt utredarens uppfattning, är biologiskt kapabel att skaffa barn och är sexuellt aktiv.

11. Kvinnliga patienter är inte i fertil ålder om de uppfyller minst ett av följande kriterier:

    1. Har genomgått en dokumenterad hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi
    2. Har medicinskt bekräftad äggstockssvikt
    3. Uppnådd postmenopausal status, definierad som: ≥ 12 månader av icke-terapiinducerad amenorré eller kirurgiskt steril (avsaknad av äggstockar); hos kvinnor <45 år kan FSH-nivåer i postmenopausala intervall användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare systemisk behandling för bröstcancer eller andra maligniteter inom 5 år efter behandlingsregistreringen, förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer eller in situ livmoderhalscancer. Andra maligniteter som diagnostiserats mer än 5 år före diagnosen bröstcancer måste ha behandlats radikalt utan tecken på återfall vid tidpunkten för patientregistrering i prövningen.
2. Tidigare behandling med antracykliner
3. Tidigare terapi med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan samhämmande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX-40, CD137)
4. Body mass index (BMI) < 19 kg/m2.
5. Historia om alkoholmissbruk.
6. Oavsiktlig viktminskning ≥ 5 % under de föregående 3 månaderna, såvida inte patienten har ett BMI > 22 kg/m2 och viktminskningen har varit lägre än 10 % vid tidpunkten för inskrivningen i studien; eller oavsiktlig viktminskning med ≥ 10 % under de senaste 3 månaderna, såvida inte patienten har ett BMI > 25 kg/m2 och viktminskningen har varit lägre än 15 % vid tidpunkten för inskrivningen i studien. I båda fallen ska vikten ha varit stabil i minst en månad innan studieinskrivning.
7. Aktiv graviditet eller amning.
8. Känd aktiv B- eller C-hepatit- eller humant immunbristvirus (HIV)-infektion, eller enstaka fynd av aktiv hepatit B/C-infektion under screeningtest innan kemoterapistart, definierad som positiv polymeraskedjereaktion (PCR)-testning för HBV-DNA och HCV- RNA och kvalitativ PCR för HIV-RNA, eller kräver aktiv behandling vid studieinskrivning.
9. Allvarliga infektioner under de senaste 4 veckorna före FLA-initieringen, inklusive, men inte begränsat till, potentiella sjukhusinläggningar för komplikationer av infektioner, bakteriemi eller allvarlig pneumonit.
10. Aktiva autoimmuna sjukdomar som kräver systemiska behandlingar (t.ex. systemiska steroider eller immunsuppressiva). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling.
11. Aktiv kronisk behandling med systemiska steroider i en dos ≥ 10 mg per dag av prednison eller motsvarande vid inskrivningen i studien.
12. Diagnos av typ 1 eller 2 diabetes mellitus som kräver farmakologisk terapi (inklusive, men inte begränsat till, insulin eller insulinsekretagoger), med undantag för metformin. En diagnos av typ 2-diabetes mellitus som inte kräver farmakologisk behandling, eller endast kräver behandling med metformin, baserat på en diabetologs bedömning, är förenlig med patientregistrering i försöket.

13. Anamnes av kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive:

    1. angina pectoris, koronar bypass, symptomatisk perikardit, hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna från början av experimentell terapi;
    2. kongestiv hjärtsvikt (NYHA III-IV).
14. Anamnes av kliniskt betydelsefulla hjärtarytmier, såsom ventrikulär takykardi, kroniskt förmaksflimmer, komplett grenblock, höggradigt atrioventrikulärt block som bifascikulärt block, typ II Mobitz och tredje grad atrioventrikulärt block, nodala arytmier, supraventrikulära arytmi.
15. Vänsterkammars ejektionsfraktion lägre än 50 % vid hjärtskanning med radionuklider eller vid ekokardiografi.
16. Tidigare episoder av symtomatisk hypotoni som leder till förlust av medvetande.
17. Tidigare ätstörningar (anorexi, bulimi).
18. Baslinjeplasma fasteglukos ≤ 60 mg/dL.
19. Medicinska eller psykiatriska komorbiditeter som gör att patienten inte kandiderar till den kliniska prövningen, enligt utredarens bedömning.
20. Andra hjärt-, lever-, lung- eller njurkomorbiditeter, inte specificerade i de tidigare inklusions- eller uteslutningskriterierna, men som potentiellt utsätter patienten för en hög risk för laktacidos.
21. Känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).