Abordar el metabolismo del cáncer de MAMA triple negativo con una combinación de quimioinmunoterapia y un enfoque similar al ayuno en el entorno preoperatorio: el ensayo BREAKFAST 2 (BREAKFAST-2)

Criterios de inclusión:

1. sexo femenino
2. Edad ≥ 18 y ≤ 75 años.
3. Evidencia de un documento de consentimiento informado (ICD) firmado y fechado personalmente, firmado y fechado por el paciente o representante legal con o sin un testigo imparcial, que indique que el paciente ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio antes de la inscripción.
4. Voluntad y capacidad para cumplir con el régimen FLA prescrito, las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.
5. Diagnóstico histológicamente confirmado de TNBC invasivo candidato a quimioinmunoterapia neoadyuvante y posterior cirugía curativa. Sobre la base de las Directrices internacionales, el TNBC se define por la expresión ausente o mínima (<1 %) de los receptores de estrógeno y progesterona en IHC, y la ausencia de sobreexpresión de la proteína HER2 y amplificación del gen HER2, según se define como una puntuación IHC de 0, 1+, o una puntuación IHC de 2+ con análisis de hibridación in situ (ISH) que excluye la amplificación del gen HER2. La expresión de receptores hormonales (ER y PgR) y HER2 se evaluará mediante inmunohistoquímica (IHC), según Guías Internacionales47,48
6. Disponibilidad de un bloque fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) que contenga tejido tumoral, o al menos 7 portaobjetos tumorales sin teñir.
7. Pacientes con estadio tumoral T1c Y estadio ganglionar N1-2, o estadio tumoral T2-4 Y estadio ganglionar N0-2 según TNM.
8. Presencia de un estado funcional 0 o 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).

9. Presencia de una función adecuada de la médula ósea y los órganos definida por los siguientes valores de laboratorio:

   1. RAN ≥ 1,5 x 103/l
   2. plaquetas ≥ 100 x 103/l
   3. hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
   4. calcio (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites normales o ≤ grado 1 según NCI-CTCAE versión 5.0 si no es clínicamente significativo
   5. potasio dentro de los límites normales, o corregido con suplementos
   6. creatinina < 1,5 LSN
   7. ácido úrico en sangre < 10 mg/dl
   8. ALT y AST ≤ 2 x LSN
   9. bilirrubina total < 1,5 ULN excepto para pacientes con síndrome de Gilbert que solo pueden incluirse si la bilirrubina total es < 3,0 x ULN o bilirrubina directa < 1,5 x ULN
   10. Glucosa en ayunas ≤ 250 mg/dl.
10. Las pacientes en edad fértil deben aceptar la abstinencia sexual o utilizar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante al menos seis meses después de finalizar el FLA. La abstinencia solo es aceptable si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas, la esterilización masculina, los implantes hormonales, el uso adecuado y establecido de anticonceptivos hormonales combinados orales o inyectados y ciertos dispositivos intrauterinos. Alternativamente, se pueden combinar dos métodos (p. ej., dos métodos de barrera, como un condón y un capuchón cervical) para lograr una tasa de fracaso de <1% por año. Los métodos de barrera siempre deben complementarse con el uso de un espermicida. Una paciente está en edad fértil si, en opinión del investigador, es biológicamente capaz de tener hijos y es sexualmente activa.

11. Las pacientes mujeres no están en edad fértil si cumplen al menos uno de los siguientes criterios:

    1. Haberse sometido a una histerectomía documentada y/u ovariectomía bilateral
    2. Tiene insuficiencia ovárica médicamente confirmada
    3. Estado posmenopáusico logrado, definido como: ≥ 12 meses de amenorrea no inducida por la terapia o esterilización quirúrgica (ausencia de ovarios); en mujeres <45 años de edad, el nivel de FSH en el rango posmenopáusico puede usarse para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento sistémico previo para el cáncer de mama u otras neoplasias malignas dentro de los 5 años posteriores a la inscripción en el tratamiento, excepto para el cáncer de piel basocelular o escamoso tratado adecuadamente o el cáncer de cuello uterino in situ. Otras neoplasias malignas diagnosticadas más de 5 años antes del diagnóstico de cáncer de mama deben haber sido tratadas radicalmente sin evidencia de recaída en el momento de la inscripción de la paciente en el ensayo.
2. Tratamiento previo con antraciclinas
3. Terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T co-inhibidor (p. ej., CTLA-4, OX-40, CD137)
4. Índice de masa corporal (IMC) < 19 kg/m2.
5. Historial de abuso de alcohol.
6. Pérdida de peso no intencional ≥ 5 % en los 3 meses anteriores, a menos que el paciente tenga un IMC > 22 kg/m2 y la pérdida de peso haya sido inferior al 10 % en el momento de la inscripción en el estudio; o pérdida de peso no intencional de ≥ 10 % en los 3 meses anteriores, a menos que el paciente tenga un IMC > 25 kg/m2 y la pérdida de peso haya sido inferior al 15 % en el momento de la inscripción en el estudio. En ambos casos, el peso debe haber sido estable durante al menos un mes antes de la inscripción en el estudio.
7. Embarazo activo o lactancia.
8. Hepatitis B o C activa conocida o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o hallazgo ocasional de infección por hepatitis B/C activa durante las pruebas de detección antes del inicio de la quimioterapia, según se define como prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positiva para el ADN del VHB y el VHC- ARN y PCR cualitativa para ARN-VIH, o que requieren tratamiento activo en el momento de la inscripción en el estudio.
9. Infecciones graves en las 4 semanas previas al inicio de la FLA, incluidas, entre otras, posibles hospitalizaciones por complicaciones de infecciones, bacteriemia o neumonitis grave.
10. Enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamientos sistémicos (por ejemplo, esteroides sistémicos o inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
11. Terapia crónica activa con esteroides sistémicos a una dosis ≥ 10 mg por día de prednisona o equivalente en el momento de la inscripción en el estudio.
12. Diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 o 2 que requiera tratamiento farmacológico (incluidos, entre otros, insulina o secretagogos de insulina), con la excepción de metformina. Un diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 que no requiera tratamientos farmacológicos, o que solo requiera tratamiento con metformina, según el criterio de un diabetólogo, es compatible con la inscripción del paciente en el ensayo.

13. Anamnesis de enfermedades cardíacas clínicamente significativas que incluyen:

    1. angina de pecho, derivación coronaria, pericarditis sintomática, infarto de miocardio en los 12 meses anteriores al inicio de la terapia experimental;
    2. insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA III-IV).
14. Anamnesis de arritmias cardíacas clínicamente significativas, como taquicardia ventricular, fibrilación auricular crónica, bloqueo completo de rama, bloqueo auriculoventricular de alto grado como bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo auriculoventricular de tercer grado, arritmias nodales, bloqueo supraventricular arritmia.
15. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 50% en la gammagrafía cardíaca con radionúclidos o en la ecocardiografía.
16. Episodios previos de hipotensión sintomática que conducen a la pérdida del conocimiento.
17. Antecedentes de trastornos alimentarios (anorexia, bulimia).
18. Glucosa plasmática basal en ayunas ≤ 60 mg/dL.
19. Comorbilidades médicas o psiquiátricas que hagan al paciente no candidato al ensayo clínico, a juicio del investigador.
20. Otras comorbilidades cardíacas, hepáticas, pulmonares o renales, no especificadas en los criterios de inclusión o exclusión anteriores, pero que potencialmente expongan al paciente a un alto riesgo de acidosis láctica.
21. Antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).