Visando o metabolismo do câncer de mama triplo negativo com uma combinação de quimioimunoterapia e uma abordagem semelhante ao jejum no cenário pré-operatório: o estudo BREAKFAST 2 (BREAKFAST-2)

Critério de inclusão:

1. sexo feminino
2. Idade ≥ 18 e ≤ 75 anos.
3. Evidência de um documento de consentimento informado (CID) pessoalmente assinado e datado, assinado e datado pelo paciente ou representante legal com ou sem uma testemunha imparcial, indicando que o paciente foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo antes da inscrição
4. Vontade e capacidade de cumprir o regime FLA prescrito, as consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos.
5. Diagnóstico confirmado histologicamente de TNBC invasivo candidato a quimioimunoterapia neoadjuvante e posterior cirurgia curativa. Com base nas Diretrizes Internacionais, o TNBC é definido pela expressão ausente ou mínima (<1%) de receptores de estrogênio e progesterona na IHC e ausência de superexpressão da proteína HER2 e amplificação do gene HER2, conforme definido como uma pontuação IHC de 0, 1+, ou uma pontuação IHC de 2+ com análise de hibridização in situ (ISH) excluindo a amplificação do gene HER2. A expressão dos receptores hormonais (ER e PgR) e HER2 será avaliada por meio de imuno-histoquímica (IHC), de acordo com Diretrizes Internacionais47,48
6. Disponibilidade de um bloco fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) contendo tecido tumoral ou pelo menos 7 lâminas tumorais não coradas.
7. Pacientes com estágio tumoral T1c E estágio nodal N1-2, ou estágio tumoral T2-4 E estágio nodal N0-2 de acordo com TNM.
8. Presença de status de desempenho 0 ou 1 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

9. Presença de medula óssea e função de órgãos adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

   1. ANC ≥ 1,5 x 103/l
   2. plaquetas ≥ 100 x 103/l
   3. hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
   4. cálcio (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais ou ≤ grau 1 de acordo com NCI-CTCAE versão 5.0 se não for clinicamente significativo
   5. potássio dentro dos limites normais, ou corrigido com suplementos
   6. creatinina < 1,5 LSN
   7. ácido úrico no sangue < 10 mg/dl
   8. ALT e AST ≤ 2 x LSN
   9. bilirrubina total < 1,5 LSN, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert, que só podem ser incluídos se a bilirrubina total for < 3,0 x LSN ou bilirrubina direta < 1,5 x LSN
   10. Glicemia de jejum ≤ 250 mg/dl.
10. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar com a abstinência sexual ou usar dois métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por pelo menos seis meses após o término do FLA. A abstinência só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura, esterilização masculina, implantes hormonais, uso adequado e estabelecido de contraceptivos hormonais orais ou injetáveis ​​combinados e certos dispositivos intrauterinos. Alternativamente, dois métodos (por exemplo, dois métodos de barreira, como preservativo e capuz cervical) podem ser combinados para atingir uma taxa de falha de < 1% ao ano. Os métodos de barreira devem sempre ser complementados com o uso de um espermicida. Uma paciente tem potencial para engravidar se, na opinião do Investigador, ela é biologicamente capaz de ter filhos e é sexualmente ativa.

11. Pacientes do sexo feminino não têm potencial para engravidar se atenderem a pelo menos um dos seguintes critérios:

    1. Foram submetidos a uma histerectomia documentada e/ou ooforectomia bilateral
    2. Ter insuficiência ovariana clinicamente confirmada
    3. Estado pós-menopausa alcançado, definido como: ≥ 12 meses de amenorréia não induzida por terapia ou cirurgicamente estéril (ausência de ovários); em mulheres <45 anos de idade, o nível de FSH na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal.

Critério de exclusão:

1. Tratamento sistêmico prévio para câncer de mama ou outras malignidades dentro de 5 anos após o início do tratamento, exceto para câncer basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado ou câncer cervical in situ. Outras malignidades diagnosticadas mais de 5 anos antes do diagnóstico de câncer de mama devem ter sido tratadas radicalmente sem evidência de recidiva no momento da inscrição do paciente no estudo.
2. Tratamento prévio com antraciclinas
3. Terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor coinibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX-40, CD137)
4. Índice de massa corporal (IMC) < 19 kg/m2.
5. História de abuso de álcool.
6. Perda de peso não intencional ≥ 5% nos últimos 3 meses, a menos que o paciente tenha IMC > 22 kg/m2 e perda de peso inferior a 10% no momento da inclusão no estudo; ou perda de peso não intencional de ≥ 10% nos 3 meses anteriores, a menos que o paciente tenha um IMC > 25 kg/m2 e a perda de peso tenha sido inferior a 15% no momento da inclusão no estudo. Em ambos os casos, o peso deve estar estável por pelo menos um mês antes da inscrição no estudo.
7. Gravidez ativa ou amamentação.
8. Hepatite B ou C ativa conhecida ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou descoberta ocasional de infecção ativa por hepatite B/C durante testes de triagem antes do início da quimioterapia, conforme definido como teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) positivo para HBV-DNA e HCV- RNA e PCR qualitativo para HIV-RNA, ou requerendo tratamento ativo na inscrição no estudo.
9. Infecções graves nas 4 semanas anteriores ao início da FLA, incluindo, mas não se limitando a possíveis hospitalizações por complicações de infecções, bacteriemia ou pneumonite grave.
10. Doenças autoimunes ativas que requerem tratamentos sistêmicos (por exemplo, esteróides sistêmicos ou imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
11. Terapia crônica ativa com esteróides sistêmicos em uma dose ≥ 10 mg por dia de prednisona ou equivalente na inclusão no estudo.
12. Diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 ou 2 que requer terapia farmacológica (incluindo, mas não limitado a, insulina ou secretagogos de insulina), com exceção da metformina. Um diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 que não requer tratamentos farmacológicos, ou requer apenas tratamento com metformina, com base no julgamento de um diabetologista, é compatível com a inscrição do paciente no estudo.

13. Anamnese de doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

    1. angina pectoris, bypass coronário, pericardite sintomática, enfarte do miocárdio nos 12 meses anteriores ao início da terapêutica experimental;
    2. insuficiência cardíaca congestiva (NYHA III-IV).
14. Anamnese de arritmias cardíacas clinicamente significativas, como taquicardia ventricular, fibrilação atrial crônica, bloqueio completo de ramo, bloqueio atrioventricular de alto grau como bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio atrioventricular de terceiro grau, arritmias nodais, supraventriculares arritmia.
15. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 50% na varredura cardíaca com radionuclídeos ou na ecocardiografia.
16. Episódios anteriores de hipotensão sintomática levando à perda de consciência.
17. História de distúrbios alimentares (anorexia, bulimia).
18. Glicose basal plasmática em jejum ≤ 60 mg/dL.
19. Comorbidades médicas ou psiquiátricas que tornam o paciente não candidato ao ensaio clínico, de acordo com o julgamento do investigador.
20. Outras comorbidades cardíacas, hepáticas, pulmonares ou renais, não especificadas nos critérios de inclusão ou exclusão anteriores, mas potencialmente expondo o paciente a alto risco de acidose lática.
21. História conhecida de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).