Mirare al metabolismo del cancro al seno triplo negativo con una combinazione di chemioimmunoterapia e un approccio simile al FASTing nel contesto preoperatorio: lo studio BREAKFAST 2 (BREAKFAST-2)

Criterio di inclusione:

1. Sesso femminile
2. Età ≥ 18 e ≤ 75 anni.
3. Prova di un documento di consenso informato (ICD) firmato e datato personalmente, firmato e datato dal paziente o dal rappresentante legale con o senza un testimone imparziale, indicante che il paziente è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio prima dell'arruolamento
4. Disponibilità e capacità di rispettare il regime FLA prescritto, le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure.
5. Diagnosi istologicamente confermata di TNBC invasivo candidato alla chemioimmunoterapia neoadiuvante e successiva chirurgia curativa. Sulla base delle linee guida internazionali, il TNBC è definito dall'espressione assente o minima (<1%) dei recettori degli estrogeni e del progesterone all'IHC e dall'assenza di sovraespressione della proteina HER2 e amplificazione del gene HER2, definita come un punteggio IHC pari a 0, 1+ o un punteggio IHC di 2+ con analisi di ibridazione in situ (ISH) esclusa l'amplificazione del gene HER2. L'espressione dei recettori ormonali (ER e PgR) e HER2 sarà valutata mediante immunoistochimica (IHC), secondo le linee guida internazionali47,48
6. Disponibilità di un blocco fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) contenente tessuto tumorale o almeno 7 vetrini tumorali non colorati.
7. Pazienti con stadio tumorale T1c E stadio nodale N1-2, o stadio tumorale T2-4 E stadio nodale N0-2 secondo TNM.
8. Presenza di un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.

9. Presenza di un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definita dai seguenti valori di laboratorio:

   1. CAN ≥ 1,5 x 103/l
   2. piastrine ≥ 100 x 103/l
   3. emoglobina ≥ 9,0 g/dl
   4. calcio (corretto per l'albumina sierica) entro limiti normali o ≤ grado 1 secondo NCI-CTCAE versione 5.0 se non clinicamente significativo
   5. potassio nei limiti della norma, o corretto con integratori
   6. creatinina < 1,5 ULN
   7. acido urico nel sangue < 10 mg/dl
   8. ALT e AST ≤ 2 x ULN
   9. bilirubina totale < 1,5 ULN ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che possono essere inclusi solo se la bilirubina totale è < 3,0 x ULN o la bilirubina diretta < 1,5 x ULN
   10. Glicemia a digiuno ≤ 250 mg/dl.
10. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare l'astinenza sessuale o utilizzare due metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per almeno sei mesi dopo la fine del FLA. L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura delle tube, la sterilizzazione maschile, gli impianti ormonali, l'uso corretto e consolidato di contraccettivi ormonali combinati orali o iniettati e alcuni dispositivi intrauterini. In alternativa, due metodi (ad esempio, due metodi di barriera come un preservativo e un cappuccio cervicale) possono essere combinati per ottenere un tasso di fallimento < 1% all'anno. I metodi di barriera devono sempre essere integrati con l'uso di uno spermicida. Una paziente è potenzialmente fertile se, secondo l'opinione dello sperimentatore, è biologicamente in grado di avere figli ed è sessualmente attiva.

11. Le pazienti di sesso femminile non sono potenzialmente fertili se soddisfano almeno uno dei seguenti criteri:

    1. Sono stati sottoposti a isterectomia documentata e/o ovariectomia bilaterale
    2. Avere insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico
    3. Raggiunto lo stato post-menopausale, definito come: ≥ 12 mesi di amenorrea non indotta da terapia o sterile chirurgicamente (assenza di ovaie); nelle donne di età <45 anni il livello di FSH nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano contraccezione ormonale o terapia ormonale sostitutiva.

Criteri di esclusione:

1. - Precedente trattamento sistemico per carcinoma mammario o altri tumori maligni entro 5 anni dall'arruolamento del trattamento, ad eccezione del carcinoma basocellulare o della pelle squamosa adeguatamente trattato o del carcinoma cervicale in situ. Altri tumori maligni diagnosticati più di 5 anni prima della diagnosi di carcinoma mammario devono essere stati trattati radicalmente senza evidenza di recidiva al momento dell'arruolamento della paziente nello studio.
2. Precedente trattamento con antracicline
3. Terapia precedente con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto a un altro recettore co-inibitore delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137)
4. Indice di massa corporea (BMI) < 19 kg/m2.
5. Storia di abuso di alcol.
6. Perdita di peso non intenzionale ≥ 5% nei 3 mesi precedenti, a meno che il paziente non abbia un BMI > 22 kg/m2 e la perdita di peso sia stata inferiore al 10% al momento dell'arruolamento nello studio; o perdita di peso non intenzionale ≥ 10% nei 3 mesi precedenti, a meno che il paziente non abbia un BMI > 25 kg/m2 e la perdita di peso sia stata inferiore al 15% al ​​momento dell'arruolamento nello studio. In entrambi i casi, il peso deve essere stabile da almeno un mese prima dell'iscrizione allo studio.
7. Gravidanza attiva o allattamento al seno.
8. Epatite B o C attiva nota o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o riscontro occasionale di infezione da epatite B/C attiva durante i test di screening prima dell'inizio della chemioterapia, come definito come test positivo della reazione a catena della polimerasi (PCR) per HBV-DNA e HCV- RNA e PCR qualitativa per HIV-RNA o che richiedono un trattamento attivo all'arruolamento nello studio.
9. Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti l'inizio del FLA, inclusi, ma non limitati a, potenziali ricoveri per complicanze di infezioni, batteriemia o polmonite grave.
10. Malattie autoimmuni attive che richiedono trattamenti sistemici (ad esempio, steroidi sistemici o immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
11. Terapia cronica attiva con steroidi sistemici a una dose ≥ 10 mg al giorno di prednisone o equivalente all'arruolamento nello studio.
12. Diagnosi di diabete mellito di tipo 1 o 2 che richiede una terapia farmacologica (inclusa, ma non limitata a, insulina o secretagoghi dell'insulina), ad eccezione della metformina. Una diagnosi di diabete mellito di tipo 2 che non richieda trattamenti farmacologici, o che richieda solo trattamento con metformina, sulla base del giudizio di un diabetologo, è compatibile con l'arruolamento del paziente nello studio.

13. Anamnesi di malattie cardiache clinicamente significative tra cui:

    1. angina pectoris, bypass coronarico, pericardite sintomatica, infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti dall'inizio della terapia sperimentale;
    2. insufficienza cardiaca congestizia (NYHA III-IV).
14. Anamnesi di aritmie cardiache clinicamente significative, come tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale cronica, blocco di branca completo, blocco atrio-ventricolare di alto grado come il blocco bi-fascicolare, blocco atrio-ventricolare di tipo II Mobitz e di terzo grado, aritmie linfonodali, sopra-ventricolari aritmia.
15. Frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 50% alla scintigrafia cardiaca con radionuclidi o all'ecocardiografia.
16. Precedenti episodi di ipotensione sintomatica che hanno portato alla perdita di coscienza.
17. Storia di disturbi alimentari (anoressia, bulimia).
18. Glicemia plasmatica a digiuno al basale ≤ 60 mg/dL.
19. Comorbidità mediche o psichiatriche che rendano il paziente non candidabile alla sperimentazione clinica, a giudizio dello sperimentatore.
20. Altre comorbidità cardiache, epatiche, polmonari o renali, non specificate nei precedenti criteri di inclusione o esclusione, ma che potenzialmente espongono il paziente ad un alto rischio di acidosi lattica.
21. Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).