Kaksivaiheinen tutkimus Levilimabin eri annosten tehokkuudesta, turvallisuudesta, farmakokinetiikasta, farmakodynamiikasta ja immunogeenisuudesta, kun niitä annetaan suonensisäisesti ja ihon alle terveille ja aktiivista nivelreumaa sairastaville henkilöille

Sisällyttämiskriteerit (vaihe 1):

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake tutkimukseen osallistumisesta.
2. Mies sukupuoli.
3. ICF:n allekirjoitushetkellä 18-45 vuotta mukaan lukien.
4. Terve tila vahvistetaan historian, fyysisen tutkimuksen ja laboratorioparametrien perusteella.
5. Alkoholin väärinkäytön tai päihderiippuvuuden historian ja merkkien puuttuminen ICF:n allekirjoitushetkellä ja negatiivinen alkoholisylkiseulontatesti yhdessä negatiivisen virtsan huumetestin kanssa.
6. Tutkittavan kyky noudattaa pöytäkirjan menettelyjä tutkijan mukaan.
7. Tutkittavan ja hänen hedelmällisessä iässä olevien seksikumppaneidensa valmius käyttää luotettavia ehkäisymenetelmiä tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoituspäivästä koko tutkimusjakson ajan ja 4 viikon ajan tutkimusvalmisteen antamisen jälkeen. Tämä vaatimus ei koske koehenkilöitä ja heidän kumppaneitaan, joille on tehty leikkaussterilisaatio, eikä yli 2 vuotta vaihdevuodet olleen henkilön naispuolisoita.
8. Valmius olla juomatta alkoholia 24 tuntia ennen tutkimusvalmisteen antamista ja 70 päivää sen jälkeen.

Sisällyttämiskriteerit (vaihe 2):

1. Allekirjoitettu ICF osallistumisesta tutkimukseen.
2. Miehet ja naiset ≥ 18-vuotiaat ICF:n allekirjoituspäivänä.
3. Nivelreuma, joka täyttää ACR 2010 -kriteerit, vahvistettu vähintään 24 viikkoa ennen ICF:n allekirjoituspäivää. Jos tutkittavalla on diagnosoitu nivelreuma ACR 1987 -kriteerien mukaisesti, lääkäri-tutkijan on vahvistettava diagnoosi ACR 2010 -kriteerien mukaisesti seulontajakson aikana siten, että nämä tiedot sisällytetään ensisijaiseen dokumentaatioon, jos tätä ei ole tehty aiemmin eikä sitä ole dokumentoitu.
4. Metotreksaattihoito 12 viikon aikana ennen ICF:n allekirjoituspäivää.
5. Metotreksaatin käyttö vakaana annoksena 4 viikkoa ennen ICF:n allekirjoituspäivää (metotreksaattiannoksen tulee olla 15-25 mg viikossa, 10 mg:n metotreksaattiannosta voidaan käyttää suuremman annoksen sietämättömyyden/toksisuuden tapauksessa).
6. Metotreksaatin epäonnistuminen, kun sitä on käytetty 12 viikkoa ennen ICF:n allekirjoituspäivää (tutkijan mukaan).
7. Turvonneiden nivelten määrä ≥ 6 (66:sta); arkojen liitosten määrä ≥ 6 (68:sta).
8. Vähintään yksi kolmesta kriteeristä: 1) CRP ≥ 10 mg/L, 2) ESR ≥ 28 mm/h (Westergrenin menetelmä / kapillaarifotometria), 3) aamujäykkyys, joka kestää yli 45 minuuttia.
9. Tutkittavan kyky noudattaa pöytäkirjan menettelyjä tutkijan mukaan.
10. Tutkittavan ja hänen hedelmällisessä iässä olevien seksikumppaneidensa valmius käyttää luotettavia ehkäisykeinoja tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoituspäivästä koko tutkimusjakson ajan ja 4 viikon ajan tutkimusvalmisteen viimeisen annoksen antamisen jälkeen. Tämä vaatimus ei koske tutkittavia ja heidän kumppaneitaan, joille on tehty leikkaussterilisaatio, eikä naisia, jotka ovat olleet vaihdevuosissa yli 2 vuotta.

Poissulkemiskriteerit (vaihe 1):

1. Aiempi hoito interleukiini 6:lle tai sen reseptorille monoklonaalisia vasta-aineita sisältävillä tuotteilla.
2. Aiemmin vaikeita yliherkkyysreaktioita (angioneuroottinen turvotus, anafylaksia tai useiden lääkeaineiden allergia).
3. Tunnettu allergia tai intoleranssi monoklonaalisille vasta-ainelääkkeille (hiiren, kimeerisille, humanisoiduille tai täysin ihmisille) tai muille tutkimustuotteen komponenteille.
4. Suuri leikkaus 30 päivän sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista.
5. Vakavat infektiot (mukaan lukien ne, jotka vaativat sairaalahoitoa tai parenteraalisia antibakteerisia, viruslääkkeitä, sieniä tai alkueläimiä estäviä aineita) 6 kuukauden sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista.
6. Systeemisten antibakteeristen, antiviraalisten, antimykoottisten tai alkueläinten vastaisten aineiden käyttö 2 kuukauden sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista.
7. Yli 4 hengitystieinfektiojaksoa viimeisen 6 kuukauden aikana ennen ICF:n allekirjoittamista.
8. Laskimokatetrin asettaminen verinäytteenottoa varten mahdottomuus (esimerkiksi laskimopunktiokohtien ihosairauden vuoksi).
9. Aiemmin yli 40 °C kuumetta.
10. Anamneesissa maksan transaminaasiarvojen nousu yli 2,5 x ULN.
11. Epileptiset kohtaukset, kohtausten historia.
12. Masennus, itsemurha-ajatukset/yritykset seulonnassa tai historiassa.
13. Lääkkeiden säännöllinen oraalinen tai parenteraalinen antaminen, mukaan lukien reseptivapaat lääkkeet, vitamiinit ja ravintolisät, alle 2 viikon sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista.
14. Sellaisten lääkkeiden käyttö, mukaan lukien reseptivapaat lääkkeet, joilla on selvä vaikutus hemodynamiikkaan, maksan toimintaan jne. (barbituraatit, omepratsoli, simetidiini jne.) 30 päivän sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista.
15. Immuunitilaan vaikuttavien lääkkeiden (sytokiinit ja niiden induktorit, glukokortikoidihormonit jne.) käyttö 2 kuukauden sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista.
16. BCG-rokotus, rokotus elävillä heikennetyillä rokotteilla ja muilla rokotteilla 12, 8 ja 4 viikon sisällä ennen ICF-sopimuksen allekirjoittamista sekä seulonnan aikana.
17. Normaalit laboratorio- ja tutkimuspoikkeamat.
18. Polttaa yli 10 savuketta päivässä.
19. Yli 10 alkoholiyksikön nauttiminen viikossa (1 alkoholiyksikkö vastaa ½ litraa olutta, 200 ml viiniä tai 50 ml väkeviä alkoholijuomia) tai alkoholismi, huumeriippuvuus tai huumeiden väärinkäyttö.
20. 450 ml tai enemmän verta tai plasmaa luovutetaan 2 kuukauden sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista.
21. Osallistuminen lääkevalmisteiden kliinisiin tutkimuksiin 2 kuukauden sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista tai samanaikainen osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin.
22. Aikaisempi osallistuminen samaan kliiniseen tutkimukseen (pois lukien koehenkilöt, jotka keskeyttivät seulonnan eivätkä saaneet IP-tutkimusta).

Poissulkemiskriteerit (vaihe 2):

1. Aiempi altistuminen tosilitsumabille tai muille monoklonaalisille vasta-aineille interleukiini 6/interleukiini 6 -reseptorille.
2. Aikaisempi hoito Janus-kinaasin estäjillä.
3. Aiempi altistuminen rituksimabille tai muille tuotteille, jotka aiheuttavat B-solutoiminnan ehtymistä tai suppressiota.
4. Feltyn oireyhtymä (muodosta riippumatta).
5. Tutkittavan toiminnallinen tila on luokka IV ACR 1991 -luokituksen mukaan.
6. Tunnettu allergia tai intoleranssi jollekin tutkimuslääkkeen aineosalle.

7. Samanaikainen hoito seuraavilla tuotteilla:

   • prednisolonin tai sen ekvivalentin tarve suun kautta otettavalla annoksella, joka on yli 10 mg/vrk;
   • oraalisen prednisolonin tai sen vastaavan annoksen ≤10 mg/vrk tarve, jos tämä annos ei ollut vakaa viimeisten 4 viikon aikana ennen ICF:n allekirjoittamista (tutkimukseen voidaan ottaa mukaan potilaat, jotka ovat saaneet paikallisia glukokortikoideja);
   • tulehduskipulääkkeiden käytön tarve, jos NSAID-annos ei ollut vakaa viimeisten 4 viikon aikana ennen ICF:n allekirjoittamista (potilaat, jotka satunnaisesti ovat saaneet tulehduskipulääkkeitä kuumeen tai allergisen oireyhtymän hoitoon, voidaan ottaa mukaan);
   • alkylointiaineiden käyttö milloin tahansa 12 kuukauden sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista;
   • glukokortikoidien nivelensisäinen antaminen 4 viikon sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista;
   • rokotus elävillä tai heikennetyillä rokotteilla milloin tahansa 8 viikon sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista;
   • leflunomidin käyttö 8 viikon sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista;
   • hoito TNF-α:n estäjillä tai T-solujen yhteisstimulaation salpaajilla 8 viikon sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista.

8. Potilaat, joilla on jokin seuraavista laboratoriolöydöksistä seulonnassa:

   • veren hemoglobiinipitoisuus < 80 g/l;
   • leukosyyttien määrä veressä < 3,0 × 109/l;
   • verihiutaleiden määrä veressä < 100 × 109/l;
   • neutrofiilien määrä veressä < 2 × 109/l;
   • AST- ja ALT-arvot ≥ 1,5 × ULN, hyväksytty laboratoriossa;
   • seerumin kreatiniini ≥ 1,7 × ULN, hyväksytty laboratoriossa.
9. Positiivinen raskausvirtsatesti naisilla seulonnassa (testiä ei tehdä naisille, jotka ovat olleet vaihdevuosien aikana vähintään 2 vuotta tai joille on tehty leikkaussterilisaatio; mikä tahansa näistä tiloista on dokumentoitava).
10. Vahvistettu diagnoosi tai jokin muu vakava immuunipuutos.
11. HIV-infektion diagnoosi, hepatiitti B, C.
12. Tuberkuloosin diagnoosi, mukaan lukien tuberkuloosihistoria.
13. Tuberkuloosin piilevät muodot (positiivinen Diaskintest® tai positiivinen tulos QuantiFERON®-TB Gold -testistä tai T-SPOT.TB-testistä, jos keuhkotuberkuloosin radiografisia merkkejä ei ole).
14. Aiempi tai nykyinen herpes zoster.
15. Dokumentoitu vesirokko alle 30 päivää ennen ICF:n allekirjoittamista.
16. Vahvistettu diagnoosi muusta kroonisesta infektiosta (esim. invasiiviset mykoosit, histoplasmoosi jne.), joka voi tutkijan mielestä lisätä tartuntakomplikaatioiden riskiä.