Dwuetapowe badanie skuteczności, bezpieczeństwa, farmakokinetyki, farmakodynamiki i immunogenności różnych dawek levilimabu podawanego dożylnie i podskórnie zdrowym osobom i osobom z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów

Kryteria włączenia (etap 1):

1. Podpisany formularz świadomej zgody na udział w badaniu.
2. Męska płeć.
3. Wiek 18-45 lat włącznie w momencie podpisania ICF.
4. Stan zdrowia potwierdzony wywiadem, badaniem fizykalnym i parametrami laboratoryjnymi.
5. Brak wywiadu i oznak nadużywania alkoholu lub uzależnienia od substancji w momencie podpisywania ICF oraz ujemny wynik testu przesiewowego na obecność alkoholu w ślinie w połączeniu z ujemnym wynikiem testu na obecność narkotyków w moczu.
6. Zdolność podmiotu do przestrzegania procedur Protokołu, według Śledczego.
7. Gotowość badanej i jej partnerów seksualnych w wieku rozrodczym do stosowania skutecznych metod antykoncepcji od daty podpisania formularza świadomej zgody przez cały okres badania i przez 4 tygodnie po podaniu badanego produktu. Wymóg ten nie dotyczy pacjentek i ich partnerek, które przeszły sterylizację operacyjną lub partnerek pacjentki, które były w okresie menopauzy dłużej niż 2 lata.
8. Gotowość do niepicia alkoholu w ciągu 24 godzin przed i 70 dni po podaniu badanego produktu.

Kryteria włączenia (etap 2):

1. Podpisano ICF za udział w badaniu.
2. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat w dniu podpisania ICF.
3. Reumatoidalne zapalenie stawów, które spełnia kryteria ACR 2010, potwierdzone nie mniej niż 24 tygodnie przed datą podpisania ICF. W przypadku, gdy u pacjenta rozpoznano reumatoidalne zapalenie stawów zgodnie z kryteriami ACR 1987, lekarz-badacz musi potwierdzić rozpoznanie zgodnie z kryteriami ACR 2010 w okresie skriningowym, umieszczając tę ​​informację w dokumentacji podstawowej, jeżeli nie zostało to zrobione wcześniej i nie jest udokumentowane.
4. Terapia metotreksatem w ciągu 12 tygodni przed datą podpisania ICF.
5. Stosowanie metotreksatu w stabilnej dawce przez 4 tygodnie przed datą podpisania ICF (dawka metotreksatu powinna wynosić 15-25 mg na tydzień, w przypadku nietolerancji/toksyczności większej dawki metotreksatu można zastosować dawkę 10 mg).
6. Niepowodzenie metotreksatu stosowanego w ciągu 12 tygodni przed datą podpisania ICF (według Badacza).
7. Liczba obrzękniętych stawów ≥ 6 (z 66); liczba tkliwych stawów ≥ 6 (z 68).
8. Obecność co najmniej jednego z trzech kryteriów: 1) CRP ≥ 10 mg/l, 2) OB ≥ 28 mm/h (metoda Westergren/fotometria kapilarna), 3) sztywność poranna trwająca dłużej niż 45 minut.
9. Zdolność podmiotu do przestrzegania procedur Protokołu, według Śledczego.
10. Gotowość osoby badanej i jej partnerów seksualnych mogących zajść w ciążę do stosowania skutecznych metod antykoncepcji od dnia podpisania formularza świadomej zgody przez cały okres badania i przez 4 tygodnie po podaniu ostatniej dawki badanego produktu. Wymóg ten nie dotyczy pacjentek i ich partnerek poddanych sterylizacji operacyjnej oraz kobiet po menopauzie powyżej 2 lat.

Kryteria wykluczenia (etap 1):

1. Historia leczenia produktami zawierającymi przeciwciała monoklonalne przeciwko interleukinie 6 lub jej receptorowi.
2. Ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie (obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja lub alergia na wiele leków).
3. Znana alergia lub nietolerancja na leki zawierające przeciwciała monoklonalne (mysie, chimeryczne, humanizowane lub w pełni ludzkie) lub jakikolwiek inny składnik badanego produktu.
4. Duża operacja w ciągu 30 dni przed podpisaniem ICF.
5. Ciężkie infekcje (w tym te, które wymagały hospitalizacji lub podawania pozajelitowego środków przeciwbakteryjnych, przeciwwirusowych, przeciwgrzybicznych lub przeciwpierwotniaczych) w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem ICF.
6. Stosowanie ogólnoustrojowych środków przeciwbakteryjnych, przeciwwirusowych, przeciwgrzybicznych lub przeciwpierwotniaczych w ciągu 2 miesięcy przed podpisaniem ICF.
7. Ponad 4 epizody infekcji dróg oddechowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed podpisaniem ICF.
8. Niemożność wprowadzenia cewnika żylnego do pobierania krwi (na przykład z powodu choroby skóry w miejscach wkłucia dożylnego).
9. Historia gorączki powyżej 40 ° C.
10. Historia podwyższonego poziomu aminotransferaz wątrobowych powyżej 2,5 x GGN.
11. Napady padaczkowe, historia napadów padaczkowych.
12. Depresja, myśli/próby samobójcze na seansie lub w historii.
13. Regularne doustne lub pozajelitowe podawanie jakichkolwiek produktów leczniczych, w tym leków dostępnych bez recepty, witamin i suplementów diety, w okresie krótszym niż 2 tygodnie przed podpisaniem ICF.
14. Stosowanie produktów leczniczych, w tym leków dostępnych bez recepty, mających wyraźny wpływ na hemodynamikę, czynność wątroby itp. (barbiturany, omeprazol, cymetydyna itp.) w ciągu 30 dni przed podpisaniem ICF.
15. Stosowanie produktów leczniczych wpływających na stan odporności (cytokiny i ich induktory, hormony glukokortykoidowe itp.) w ciągu 2 miesięcy przed podpisaniem ICF.
16. Szczepienie BCG, szczepienie żywymi atenuowanymi szczepionkami i innymi szczepionkami odpowiednio w ciągu 12, 8 i 4 tygodni przed podpisaniem ICF, a także podczas badań przesiewowych.
17. Standardowe nieprawidłowości laboratoryjne i diagnostyczne.
18. Palenie powyżej 10 papierosów dziennie.
19. Spożycie powyżej 10 jednostek alkoholu tygodniowo (1 jednostka alkoholu odpowiada ½ litra piwa, 200 ml wina lub 50 ml napojów spirytusowych) lub historia alkoholizmu, narkomanii lub nadużywania narkotyków.
20. Oddanie 450 ml lub więcej krwi lub osocza w ciągu 2 miesięcy przed podpisaniem umowy ICF.
21. Udział w badaniach klinicznych produktów leczniczych w ciągu 2 miesięcy przed podpisaniem umowy ICF lub równoczesny udział w innych badaniach klinicznych.
22. Wcześniejszy udział w tym samym badaniu klinicznym (z wyłączeniem osób, które zrezygnowały z badania przesiewowego i nie otrzymały IP).

Kryteria wykluczenia (etap 2):

1. Wcześniejsza ekspozycja na tocilizumab lub inne przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi interleukiny 6/interleukiny 6.
2. Wcześniejsza terapia inhibitorami kinazy janusowej.
3. Wcześniejsza ekspozycja na rytuksymab lub inne produkty, które powodują wyczerpanie lub zahamowanie aktywności limfocytów B.
4. Zespół Felty'ego (niezależnie od postaci).
5. Stan funkcjonalny badanego to IV klasa według klasyfikacji ACR 1991.
6. Znana alergia lub nietolerancja na którykolwiek składnik badanego leku.

7. Jednoczesne leczenie następującymi produktami:

   • potrzeba prednizolonu lub jego odpowiednika w dawce doustnej większej niż 10 mg/dobę;
   • konieczność doustnego podawania prednizolonu lub jego ekwiwalentu w dawce ≤10 mg/dobę, jeśli ta dawka nie była stabilna w ciągu ostatnich 4 tygodni przed podpisaniem ICF (pacjenci, którzy otrzymywali miejscowo glikokortykosteroidy mogą być włączeni do badania);
   • konieczność stosowania NLPZ, jeśli dawka NLPZ nie była stabilna w ciągu ostatnich 4 tygodni przed podpisaniem ICF (można uwzględnić pacjentów, którzy okazjonalnie otrzymywali NLPZ z powodu gorączki lub zespołu alergicznego w przypadku chorób współistniejących);
   • stosowanie środków alkilujących w dowolnym momencie w ciągu 12 miesięcy przed podpisaniem ICF;
   • dostawowe podanie glikokortykosteroidów w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem ICF;
   • szczepienie żywymi lub atenuowanymi szczepionkami w dowolnym momencie w ciągu 8 tygodni przed podpisaniem ICF;
   • stosowanie leflunomidu w ciągu 8 tygodni przed podpisaniem ICF;
   • leczenie inhibitorami TNF-α lub blokerami kostymulacji limfocytów T w ciągu 8 tygodni przed podpisaniem ICF.

8. Pacjenci z którymkolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego:

   • zawartość hemoglobiny we krwi < 80 g/L;
   • liczba leukocytów we krwi < 3,0 × 109/l;
   • liczba płytek krwi < 100 × 109/l;
   • liczba neutrofili we krwi < 2 × 109/l;
   • Poziomy AST i ALT ≥ 1,5 × ULN zatwierdzone w laboratorium;
   • stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,7 × ULN potwierdzone laboratoryjnie.
9. Pozytywny wynik ciążowego testu moczu u kobiet w trakcie skriningu (badanie nie wykonuje się u kobiet po menopauzie od co najmniej 2 lat lub po sterylizacji operacyjnej; każdy z tych stanów musi być udokumentowany).
10. Potwierdzona diagnoza lub historia ciężkiego niedoboru odporności o jakimkolwiek innym charakterze.
11. Diagnostyka zakażenia wirusem HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B, C.
12. Rozpoznanie gruźlicy, w tym wywiad gruźlicy.
13. Utajone postacie gruźlicy (dodatni Diaskintest® lub pozytywny wynik testu QuantiFERON®-TB Gold lub testu T-SPOT.TB, przy braku radiologicznych cech gruźlicy płuc).
14. Historia lub obecny półpasiec.
15. Udokumentowana ospa wietrzna w ciągu mniej niż 30 dni przed podpisaniem ICF.
16. Potwierdzone rozpoznanie innej przewlekłej infekcji (np. grzybicy inwazyjnej, histoplazmozy itp.), która w ocenie Badacza może zwiększać ryzyko powikłań infekcyjnych.