Eine zweistufige Studie zur Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Immunogenität verschiedener Dosen von Levilimab bei intravenöser und subkutaner Verabreichung an gesunde Probanden und Probanden mit aktiver rheumatoider Arthritis

Einschlusskriterien (Stufe 1):

1. Unterschriebene Einwilligungserklärung zur Teilnahme an der Studie.
2. Männliches Geschlecht.
3. Alter 18-45 einschließlich zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
4. Gesunder Zustand bestätigt durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Laborparameter.
5. Das Fehlen einer Vorgeschichte und Anzeichen von Alkoholmissbrauch oder Drogenabhängigkeit zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF und ein negativer Alkohol-Speichel-Screening-Test in Kombination mit einem negativen Urin-Drogentest.
6. Die Fähigkeit des Subjekts, die Protokollverfahren zu befolgen, so der Ermittler.
7. Die Bereitschaft des Probanden und seiner Sexualpartner im gebärfähigen Alter, ab dem Datum der Unterzeichnung der Einverständniserklärung während des gesamten Studienzeitraums und für 4 Wochen nach der Verabreichung des Prüfpräparats zuverlässige Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. Diese Anforderung gilt nicht für Probanden und ihre Partner, die sich einer operativen Sterilisation unterzogen haben, oder für Partnerinnen eines Probanden, die seit mehr als 2 Jahren in den Wechseljahren sind.
8. Bereitschaft, innerhalb von 24 Stunden vor und 70 Tagen nach der Verabreichung des Prüfpräparats keinen Alkohol zu trinken.

Einschlusskriterien (Stufe 2):

1. Unterzeichnetes ICF für die Teilnahme an der Studie.
2. Männer und Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren am Tag der ICF-Unterzeichnung.
3. Rheumatoide Arthritis, die die ACR 2010-Kriterien erfüllt, bestätigt nicht weniger als 24 Wochen vor dem ICF-Unterzeichnungsdatum. Für den Fall, dass bei einem Probanden rheumatoide Arthritis gemäß den ACR-Kriterien von 1987 diagnostiziert wurde, muss der Prüfarzt die Diagnose gemäß den ACR-2010-Kriterien während des Untersuchungszeitraums bestätigen, wobei diese Informationen in die Primärdokumentation aufgenommen werden müssen, falls Dies wurde zuvor nicht durchgeführt und ist nicht dokumentiert.
4. Methotrexat-Therapie während der 12 Wochen vor dem ICF-Unterzeichnungsdatum.
5. Anwendung von Methotrexat in einer stabilen Dosis während der 4 Wochen vor dem ICF-Unterzeichnungsdatum (die Methotrexat-Dosis sollte 15-25 mg pro Woche betragen, Methotrexat-Dosis von 10 mg kann im Falle einer Unverträglichkeit/Toxizität einer höheren Dosis verwendet werden).
6. Versagen von Methotrexat bei Anwendung in den 12 Wochen vor dem ICF-Unterzeichnungsdatum (nach Angaben des Prüfarztes).
7. Anzahl geschwollener Gelenke ≥ 6 (von 66); Zahl der zarten Gelenke ≥ 6 (von 68).
8. Das Vorliegen mindestens eines von drei Kriterien: 1) CRP ≥ 10 mg/L, 2) ESR ≥ 28 mm/h (Westergren-Methode / Kapillarphotometrie), 3) Morgensteifigkeit, die länger als 45 Minuten anhält.
9. Die Fähigkeit des Subjekts, die Protokollverfahren zu befolgen, so der Ermittler.
10. Die Bereitschaft des Probanden und seiner Sexualpartner im gebärfähigen Alter, ab dem Datum der Unterzeichnung der Einverständniserklärung während des gesamten Studienzeitraums und für 4 Wochen nach Verabreichung der letzten Dosis des Prüfpräparats zuverlässige Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. Diese Anforderung gilt nicht für Probanden und ihre Partner, die sich einer operativen Sterilisation unterzogen haben, oder für Frauen, die seit mehr als 2 Jahren in der Menopause sind.

Ausschlusskriterien (Stufe 1):

1. Eine Behandlung in der Vorgeschichte mit Produkten, die monoklonale Antikörper gegen Interleukin 6 oder seinen Rezeptor enthalten.
2. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese (angioneurotisches Ödem, Anaphylaxie oder multiple Arzneimittelallergie).
3. Bekannte Allergie oder Intoleranz gegenüber monoklonalen Antikörpern (murin, chimär, humanisiert oder vollständig human) oder anderen Bestandteilen des Prüfprodukts.
4. Größere Operation innerhalb von 30 Tagen vor Unterzeichnung des ICF.
5. Schwere Infektionen (einschließlich solcher, die einen Krankenhausaufenthalt oder parenterale antibakterielle, antivirale, antimykotische oder antiprotozoische Mittel erforderten) innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung des ICF.
6. Verwendung systemischer antibakterieller, antiviraler, antimykotischer oder antiprotozoischer Mittel innerhalb von 2 Monaten vor Unterzeichnung des ICF.
7. Mehr als 4 Episoden von Atemwegsinfektionen in den letzten 6 Monaten vor Unterzeichnung des ICF.
8. Unmöglichkeit, einen Venenkatheter zur Blutentnahme einzuführen (z. B. aufgrund einer Hauterkrankung an der Venenpunktionsstelle).
9. Fieber über 40 °C in der Vorgeschichte.
10. Anamnestisch erhöhte Werte von Lebertransaminasen über 2,5 x ULN.
11. Epileptische Anfälle, eine Geschichte von Anfällen.
12. Depressionen, Suizidgedanken/-versuche bei der Vorführung oder in der Vorgeschichte.
13. Regelmäßige orale oder parenterale Verabreichung von Arzneimitteln, einschließlich rezeptfreier Arzneimittel, Vitamine und Nahrungsergänzungsmittel, innerhalb von weniger als 2 Wochen vor Unterzeichnung des ICF.
14. Verwendung von Arzneimitteln, einschließlich rezeptfreier Arzneimittel, mit ausgeprägter Wirkung auf Hämodynamik, Leberfunktion usw. (Barbiturate, Omeprazol, Cimetidin usw.) innerhalb von 30 Tagen vor Unterzeichnung des ICF.
15. Anwendung von Arzneimitteln, die den Immunstatus beeinflussen (Zytokine und ihre Induktoren, Glukokortikoidhormone usw.) innerhalb von 2 Monaten vor Unterzeichnung des ICF.
16. BCG-Impfung, Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen und mit allen anderen Impfstoffen innerhalb von 12, 8 bzw. 4 Wochen vor Unterzeichnung des ICF sowie während des Screenings.
17. Standard-Labor- und Untersuchungsanomalien.
18. Rauchen über 10 Zigaretten am Tag.
19. Konsum von mehr als 10 Einheiten Alkohol pro Woche (1 Einheit Alkohol entspricht ½ l Bier, 200 ml Wein oder 50 ml Spirituosen) oder eine Vorgeschichte von Alkoholismus, Drogenabhängigkeit oder Drogenmissbrauch.
20. Spende von 450 ml oder mehr Blut oder Plasma innerhalb von 2 Monaten vor Unterzeichnung des ICF.
21. Teilnahme an klinischen Prüfungen von Arzneimitteln innerhalb von 2 Monaten vor Unterzeichnung des ICF oder gleichzeitige Teilnahme an anderen klinischen Prüfungen.
22. Frühere Teilnahme an derselben klinischen Studie (ausgenommen Probanden, die das Screening abgebrochen und kein IP erhalten haben).

Ausschlusskriterien (Stufe 2):

1. Frühere Exposition gegenüber Tocilizumab oder anderen monoklonalen Antikörpern gegen den Interleukin 6 / Interleukin 6-Rezeptor.
2. Vorherige Therapie mit Januskinase-Inhibitoren.
3. Frühere Exposition gegenüber Rituximab oder anderen Produkten, die eine Verringerung oder Unterdrückung der B-Zell-Aktivität verursachen.
4. Felty-Syndrom (unabhängig von der Form).
5. Der funktionelle Status des Subjekts ist Klasse IV gemäß der Klassifikation von ACR 1991.
6. Bekannte Allergie oder Intoleranz gegenüber einem Bestandteil des Studienmedikaments.

7. Begleitbehandlung mit folgenden Produkten:

   • die Notwendigkeit von Prednisolon oder seinem Äquivalent in einer oralen Dosis von mehr als 10 mg/Tag;
   • die Notwendigkeit von oralem Prednisolon oder dessen Äquivalent in einer Dosis von ≤ 10 mg/Tag, wenn diese Dosis in den letzten 4 Wochen vor Unterzeichnung des ICF nicht stabil war (Patienten, die topische Glukokortikoide erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden);
   • die Notwendigkeit der Anwendung von NSAID, wenn die NSAID-Dosis in den letzten 4 Wochen vor der Unterzeichnung des ICF nicht stabil war (die Patienten, die gelegentlich NSAIDs gegen Fieber oder allergisches Syndrom bei interkurrenten Erkrankungen erhalten haben, können eingeschlossen werden);
   • die Verwendung von Alkylierungsmitteln jederzeit innerhalb von 12 Monaten vor Unterzeichnung des ICF;
   • intraartikuläre Verabreichung von Glukokortikoiden innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung des ICF;
   • Impfung mit lebenden oder attenuierten Impfstoffen jederzeit innerhalb von 8 Wochen vor Unterzeichnung des ICF;
   • die Anwendung von Leflunomid innerhalb von 8 Wochen vor Unterzeichnung des ICF;
   • Therapie mit TNF-α-Inhibitoren oder T-Zell-Kostimulationsblockern innerhalb von 8 Wochen vor Unterzeichnung des ICF.

8. Patienten mit einem der folgenden Laborbefunde beim Screening:

   • Hämoglobingehalt im Blut < 80 g/L;
   • die Anzahl der Leukozyten im Blut < 3,0 × 109/L;
   • die Anzahl der Blutplättchen im Blut < 100 × 109/L;
   • die Anzahl der Neutrophilen im Blut < 2 × 109/L;
   • Im Labor zugelassene AST- und ALT-Werte ≥ 1,5 × ULN;
   • Serum-Kreatinin ≥ 1,7 × ULN im Labor zugelassen.
9. Positiver Schwangerschaftsurintest bei Frauen beim Screening (der Test wird nicht durchgeführt bei Frauen, die seit mindestens 2 Jahren in den Wechseljahren sind oder sich einer operativen Sterilisation unterzogen haben; jeder dieser Zustände muss dokumentiert werden).
10. Eine bestätigte Diagnose oder Anamnese einer schweren Immunschwäche anderer Art.
11. Diagnose einer HIV-Infektion, Hepatitis B, C.
12. Diagnose von Tuberkulose, einschließlich einer Vorgeschichte von Tuberkulose.
13. Latente Formen der Tuberkulose (positiver Diaskintest® oder positives Ergebnis des QuantiFERON®-TB-Gold-Tests oder T-SPOT.TB-Tests, wenn keine radiologischen Zeichen einer Lungentuberkulose vorliegen).
14. Vorgeschichte oder aktueller Herpes zoster.
15. Dokumentierte Windpocken innerhalb von weniger als 30 Tagen vor Unterzeichnung des ICF.
16. Die bestätigte Diagnose einer anderen chronischen Infektion (z. B. invasive Mykosen, Histoplasmose usw.), die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko infektiöser Komplikationen erhöhen kann.