Un estudio de dos etapas de la eficacia, seguridad, farmacocinética, farmacodinamia e inmunogenicidad de varias dosis de levilimab cuando se administran por vía intravenosa y subcutánea a sujetos sanos y sujetos con artritis reumatoide activa

Criterios de inclusión (etapa 1):

1. Formulario de consentimiento informado firmado para la participación en el estudio.
2. Género masculino.
3. 18-45 años inclusive en el momento de la firma del ICF.
4. Estado de salud confirmado por la historia, el examen físico y los parámetros de laboratorio.
5. La ausencia de antecedentes y signos de abuso de alcohol o adicción a sustancias en el momento de firmar el ICF, y una prueba de detección de alcohol en saliva negativa en combinación con una prueba de drogas en orina negativa.
6. La capacidad del sujeto para seguir los procedimientos del Protocolo, según el Investigador.
7. La disposición del sujeto y sus parejas sexuales en edad fértil para utilizar medidas anticonceptivas fiables desde la fecha de firma del formulario de consentimiento informado durante todo el período de estudio y durante 4 semanas después de la administración del producto en investigación. Este requisito no se aplica a los sujetos y sus parejas que se hayan sometido a una esterilización quirúrgica ni a las parejas femeninas de un sujeto que haya estado en la menopausia durante más de 2 años.
8. Disposición a no beber alcohol dentro de las 24 horas previas y 70 días posteriores a la administración del producto en investigación.

Criterios de inclusión (etapa 2):

1. Firmado ICF para la participación en el estudio.
2. Hombres y mujeres ≥ 18 años el día de la firma de la CIF.
3. Artritis reumatoide que cumpla con los criterios ACR 2010, confirmada no menos de 24 semanas antes de la fecha de firma de la ICF. En el caso de que un sujeto haya sido diagnosticado de artritis reumatoide de acuerdo con los criterios ACR 1987, el médico-investigador deberá confirmar el diagnóstico de acuerdo con los criterios ACR 2010 durante el período de selección, con esta información incluida en la documentación primaria, si esto no se ha hecho previamente y no está documentado.
4. Tratamiento con metotrexato durante las 12 semanas anteriores a la fecha de firma del ICF.
5. Uso de metotrexato a dosis estable durante las 4 semanas previas a la fecha de firma del ICF (la dosis de metotrexato debe ser de 15-25 mg por semana, se puede utilizar una dosis de metotrexato de 10 mg en caso de intolerabilidad/toxicidad de una dosis mayor).
6. Fracaso del metotrexato cuando se usó durante las 12 semanas anteriores a la fecha de firma del ICF (según el investigador).
7. Recuento de articulaciones inflamadas ≥ 6 (de 66); recuento de articulaciones dolorosas ≥ 6 (de 68).
8. La presencia de al menos uno de los tres criterios: 1) CRP ≥ 10 mg/L, 2) VSG ≥ 28 mm/h (método de Westergren/fotometría capilar), 3) rigidez matutina que dura más de 45 minutos.
9. La capacidad del sujeto para seguir los procedimientos del Protocolo, según el Investigador.
10. La disposición del sujeto y sus parejas sexuales en edad fértil a utilizar medidas anticonceptivas fiables desde la fecha de firma del formulario de consentimiento informado durante todo el período de estudio y durante 4 semanas después de la administración de la última dosis del producto en investigación. Este requisito no se aplica a los sujetos y sus parejas que se hayan sometido a una esterilización quirúrgica ni a las mujeres que hayan estado en la menopausia durante más de 2 años.

Criterios de exclusión (Etapa 1):

1. Antecedentes de tratamiento con productos que contienen anticuerpos monoclonales contra la interleucina 6 o su receptor.
2. Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad (edema angioneurótico, anafilaxia o alergia a múltiples medicamentos).
3. Alergia o intolerancia conocida a fármacos de anticuerpos monoclonales (murinos, quiméricos, humanizados o completamente humanos) o cualquier otro componente del producto en investigación.
4. Cirugía mayor dentro de los 30 días anteriores a la firma del ICF.
5. Infecciones graves (incluidas las que requirieron hospitalización o agentes antibacterianos, antivirales, antimicóticos o antiprotozoarios por vía parenteral) dentro de los 6 meses anteriores a la firma del ICF.
6. Uso de agentes antibacterianos, antivirales, antimicóticos o antiprotozoarios sistémicos dentro de los 2 meses anteriores a la firma del ICF.
7. Más de 4 episodios de infecciones respiratorias en los últimos 6 meses antes de firmar la CIF.
8. Imposibilidad de insertar un catéter venoso para la toma de muestras de sangre (por ejemplo, debido a una enfermedad de la piel en los sitios de venopunción).
9. Antecedentes de fiebre superior a 40 °C.
10. Antecedentes de aumento de los niveles de transaminasas hepáticas por encima de 2,5 x LSN.
11. Convulsiones epilépticas, antecedentes de convulsiones.
12. Depresión, ideas/intentos suicidas en el cribado o en la historia.
13. Administración oral o parenteral regular de cualquier medicamento, incluidos medicamentos de venta libre, vitaminas y suplementos dietéticos, en menos de 2 semanas antes de firmar el ICF.
14. Uso de medicamentos, incluidos los de venta libre, con efecto pronunciado sobre la hemodinámica, función hepática, etc. (barbitúricos, omeprazol, cimetidina, etc.) en los 30 días anteriores a la firma del ICF.
15. Uso de medicamentos que afecten al estado inmunitario (citocinas y sus inductores, hormonas glucocorticoides, etc.) en los 2 meses anteriores a la firma del CIF.
16. Vacunación con BCG, vacunación con vacunas vivas atenuadas y con cualquier otra vacuna dentro de las 12, 8 y 4 semanas anteriores a la firma del ICF, respectivamente, así como durante el cribado.
17. Anomalías estándar de laboratorio y de investigación.
18. Fumar más de 10 cigarrillos al día.
19. Consumo de más de 10 unidades de alcohol por semana (1 unidad de alcohol equivale a ½ L de cerveza, 200 mL de vino o 50 mL de licores) o antecedentes de alcoholismo, drogadicción o abuso de drogas.
20. Donación de 450 mL o más de sangre o plasma dentro de los 2 meses anteriores a la firma del ICF.
21. Participación en ensayos clínicos de medicamentos en los 2 meses anteriores a la firma del ICF o participación concurrente en otros ensayos clínicos.
22. Participación previa en el mismo ensayo clínico (excluidos los sujetos que abandonaron el cribado y no recibieron el IP).

Criterios de exclusión (Etapa 2):

1. Exposición previa a tocilizumab u otros anticuerpos monoclonales contra la interleucina 6/receptor de interleucina 6.
2. Terapia previa con inhibidores de la cinasa de Janus.
3. Exposición previa a rituximab u otros productos que causan agotamiento o supresión de la actividad de las células B.
4. Síndrome de Felty (independientemente de la forma).
5. El estado funcional del sujeto es clase IV según la clasificación ACR 1991.
6. Alergia o intolerancia conocida a cualquier componente del fármaco del estudio.

7. Tratamiento concomitante con los siguientes productos:

   • la necesidad de prednisolona o su equivalente a una dosis oral de más de 10 mg/día;
   • la necesidad de prednisolona oral o su equivalente a dosis ≤ 10 mg/día si esta dosis no fue estable durante las últimas 4 semanas antes de firmar el ICF (los pacientes que recibieron glucocorticoides tópicos pueden incluirse en el estudio);
   • la necesidad de uso de AINE si la dosis de AINE no fue estable durante las últimas 4 semanas antes de firmar el ICF (se pueden incluir los pacientes que recibieron AINE ocasionalmente por fiebre o síndrome alérgico en caso de enfermedades intercurrentes);
   • el uso de agentes alquilantes en cualquier momento dentro de los 12 meses anteriores a la firma del ICF;
   • administración intraarticular de glucocorticoides dentro de las 4 semanas previas a la firma del ICF;
   • vacunación con vacunas vivas o atenuadas en cualquier momento dentro de las 8 semanas anteriores a la firma del ICF;
   • el uso de leflunomida dentro de las 8 semanas anteriores a la firma del ICF;
   • terapia con inhibidores de TNF-α o bloqueadores de la coestimulación de células T dentro de las 8 semanas antes de firmar el ICF.

8. Pacientes con cualquiera de los siguientes hallazgos de laboratorio en la selección:

   • el contenido de hemoglobina en la sangre < 80 g/L;
   • el número de leucocitos en la sangre < 3,0 × 109/L;
   • el número de plaquetas en la sangre < 100 × 109/L;
   • el número de neutrófilos en la sangre < 2 × 109/L;
   • Niveles de AST y ALT ≥ 1,5 × ULN aprobados en el laboratorio;
   • creatinina sérica ≥ 1,7 × ULN aprobado en el laboratorio.
9. Prueba de orina de embarazo positiva en mujeres en la selección (la prueba no se realiza en mujeres que han sido menopáusicas durante al menos 2 años o que se han sometido a esterilización quirúrgica; cualquiera de estas condiciones debe documentarse).
10. Un diagnóstico confirmado o antecedentes de inmunodeficiencia severa de cualquier otra naturaleza.
11. Diagnóstico de infección por VIH, hepatitis B, C.
12. Diagnóstico de tuberculosis, incluyendo antecedentes de tuberculosis.
13. Formas latentes de tuberculosis (diaskintest® positivo o resultado positivo del test QuantiFERON®-TB Gold o test T-SPOT.TB, en ausencia de signos radiográficos de tuberculosis pulmonar).
14. Antecedentes o actual herpes zoster.
15. Varicela documentada en menos de 30 días antes de firmar el ICF.
16. El diagnóstico confirmado de otra infección crónica (por ejemplo, micosis invasivas, histoplasmosis, etc.), que puede aumentar el riesgo de complicaciones infecciosas a juicio del Investigador.