A Levilimab különböző dózisai hatékonyságának, biztonságosságának, farmakokinetikájának, farmakodinámiájának és immunogenitásának kétlépcsős vizsgálata egészséges egyéneknek és aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknek intravénásan és szubkután adva

Bevételi kritériumok (1. szakasz):

1. Aláírt beleegyező nyilatkozat a vizsgálatban való részvételhez.
2. Férfi nem.
3. Életkor 18-45 év között az ICF aláírásakor.
4. Az anamnézissel, fizikális vizsgálattal és laboratóriumi paraméterekkel igazolt egészséges állapot.
5. Alkohollal való visszaélés vagy szerfüggőség előzményeinek és jeleinek hiánya az ICF aláírásakor, és negatív alkoholos nyálszűrő teszt negatív vizelet-kábítószer-teszttel kombinálva.
6. Az alany azon képessége, hogy kövesse a Protokoll eljárásait a nyomozó szerint.
7. Az alany és fogamzóképes szexuális partnereik készenléte megbízható fogamzásgátló módszer alkalmazására a tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírásától a vizsgálati időszak alatt, és a vizsgálati készítmény beadását követő 4 hétig. Ez a követelmény nem vonatkozik azokra az alanyokra és partnereikre, akik műtéti sterilizáláson estek át, illetve a 2 évnél tovább menopauzás alany női partnereire.
8. Alkoholfogyasztás tilalma a vizsgálati készítmény beadását megelőző 24 órában és az azt követő 70 napon belül.

Bevételi kritériumok (2. szakasz):

1. Aláírták az ICF-et a vizsgálatban való részvételért.
2. Férfiak és nők 18 év felettiek az ICF aláírásának napján.
3. Az ACR 2010 kritériumainak megfelelő rheumatoid arthritis, amelyet legalább 24 héttel az ICF aláírási dátuma előtt megerősítettek. Abban az esetben, ha az alanynál az ACR 1987 kritériumai szerint rheumatoid arthritist diagnosztizáltak, az orvos-kutatónak meg kell erősítenie a diagnózist az ACR 2010 kritériumai szerint a szűrési időszakban, ezen információkkal az elsődleges dokumentációban, ha ezt korábban nem tették meg, és nincs dokumentálva.
4. Metotrexát terápia az ICF aláírási dátumát megelőző 12 hétben.
5. A metotrexát stabil dózisban történő alkalmazása az ICF aláírásának dátumát megelőző 4 hét során (a metotrexát dózisa heti 15-25 mg, a 10 mg-os metotrexát adag alkalmazható nagyobb dózis intoleranciája/toxicitása esetén).
6. A metotrexát sikertelensége az ICF aláírási dátuma előtti 12 hét során (a vizsgáló szerint).
7. A duzzadt ízületek száma ≥ 6 (66-ból); érzékeny ízületek száma ≥ 6 (68-ból).
8. A három kritérium közül legalább egynek megléte: 1) CRP ≥ 10 mg/L, 2) ESR ≥ 28 mm/h (Westergren módszer / kapilláris fotometria), 3) 45 percnél tovább tartó reggeli merevség.
9. Az alany azon képessége, hogy kövesse a Protokoll eljárásait a nyomozó szerint.
10. Az alany és fogamzóképes szexuális partnereik készenléte megbízható fogamzásgátló módszer alkalmazására a tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírásától a teljes vizsgálati időszak alatt és a vizsgálati készítmény utolsó adagjának beadását követő 4 hétig. Ez a követelmény nem vonatkozik azokra az alanyokra és partnereikre, akik műtéti sterilizáláson estek át, illetve olyan nőkre, akik 2 évnél hosszabb ideje menopauzában vannak.

Kizárási kritériumok (1. szakasz):

1. Az interleukin 6 vagy annak receptora elleni monoklonális antitesteket tartalmazó termékekkel végzett kezelés anamnézisében.
2. Súlyos túlérzékenységi reakciók (angioneurotikus ödéma, anafilaxia vagy többszörös gyógyszerallergia) anamnézisében.
3. Ismert allergia vagy intolerancia a monoklonális antitest gyógyszerekkel (egér, kiméra, humanizált vagy teljesen humán) vagy a vizsgálati termék bármely más összetevőjével szemben.
4. Nagy műtét az ICF aláírása előtt 30 napon belül.
5. Súlyos fertőzések (beleértve azokat, amelyek kórházi kezelést vagy parenterális antibakteriális, vírusellenes, gombaellenes vagy antiprotozoális szereket igényelnek) az ICF aláírása előtt 6 hónapon belül.
6. Szisztémás antibakteriális, vírusellenes, gombaellenes vagy antiprotozoális szerek használata az ICF aláírása előtt 2 hónapon belül.
7. Több mint 4 légúti fertőzéses epizód az elmúlt 6 hónapban az ICF aláírása előtt.
8. Lehetetlen vénás katéter behelyezése vérmintavételhez (például bőrbetegség miatt a vénapunkció helyén).
9. 40 °C feletti láz a kórtörténetben.
10. A kórelőzményben a máj transzaminázszintje a normálérték felső határának 2,5-szerese fölé emelkedett.
11. Epilepsziás rohamok, görcsrohamok anamnézisében.
12. Depresszió, öngyilkossági gondolatok/kísérletek a vetítésen vagy a történelemben.
13. Bármely gyógyszer rendszeres orális vagy parenterális beadása, beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket, vitaminokat és étrend-kiegészítőket, az ICF aláírása előtt kevesebb mint 2 héten belül.
14. Az ICF aláírását megelőző 30 napon belül a hemodinamikára, májműködésre stb. kifejezett hatást gyakorló gyógyszerek, beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket is (barbiturátok, omeprazol, cimetidin stb.).
15. Az immunállapotot befolyásoló gyógyszerek (citokinek és induktoraik, glükokortikoid hormonok stb.) alkalmazása az ICF aláírását megelőző 2 hónapon belül.
16. BCG oltás, oltás élő attenuált vakcinákkal és bármilyen más vakcinával az ICF aláírása előtt 12, 8 és 4 héten belül, valamint a szűrés során.
17. Szabványos laboratóriumi és vizsgálati eltérések.
18. Több mint 10 cigaretta elszívása naponta.
19. Hetente több mint 10 egység alkohol fogyasztása (1 egység alkohol ½ l sörnek, 200 ml bornak vagy 50 ml szeszes italnak felel meg), vagy alkoholizmus, kábítószer-függőség vagy kábítószerrel való visszaélés a kórtörténetében.
20. 450 ml vagy több vér vagy plazma adományozása az ICF aláírását megelőző 2 hónapon belül.
21. Részvétel gyógyszerkészítmények klinikai vizsgálataiban az ICF aláírását megelőző 2 hónapon belül, vagy egyidejű részvétel más klinikai vizsgálatokban.
22. Korábbi részvétel ugyanabban a klinikai vizsgálatban (kivéve azokat az alanyokat, akik kiestek a szűrésből, és nem kapták meg az IP-t).

Kizárási kritériumok (2. szakasz):

1. Korábbi expozíció tocilizumabbal vagy más interleukin 6 / interleukin 6 receptor elleni monoklonális antitestekkel.
2. Korábbi kezelés Janus kináz inhibitorokkal.
3. Korábbi kitettség rituximabbal vagy más olyan termékekkel, amelyek a B-sejt aktivitás kimerülését vagy elnyomását okozzák.
4. Felty-szindróma (formájától függetlenül).
5. Az alany funkcionális állapota az ACR 1991 besorolása szerint IV.
6. Ismert allergia vagy intolerancia a vizsgált gyógyszer bármely összetevőjével szemben.

7. Egyidejű kezelés a következő termékekkel:

   • a prednizolon vagy azzal egyenértékű szükséglet napi 10 mg-ot meghaladó orális adagban;
   • orális prednizolon vagy ennek megfelelő ≤10 mg/nap dózisú szükséglete, ha ez a dózis nem volt stabil az elmúlt 4 hétben az ICF aláírása előtt (a vizsgálatba olyan betegek is bevonhatók, akik helyi glükokortikoidokat kaptak);
   • az NSAID alkalmazásának szükségessége, ha az NSAID adagja nem volt stabil az ICF aláírása előtti utolsó 4 hétben (beleérthetők azok a betegek, akik alkalmanként kaptak NSAID-t láz vagy allergiás szindróma miatt interkurrens betegségek esetén);
   • alkilezőszerek használata az ICF aláírását megelőző 12 hónapon belül bármikor;
   • glükokortikoidok intraartikuláris beadása az ICF aláírása előtt 4 héten belül;
   • élő vagy legyengített vakcinákkal történő oltás az ICF aláírása előtti 8 héten belül bármikor;
   • a leflunomid alkalmazása az ICF aláírása előtt 8 héten belül;
   • TNF-α-gátlókkal vagy T-sejt-kostimulációs blokkolókkal végzett terápia az ICF aláírása előtt 8 héten belül.

8. Azok a betegek, akiknél a szűrés során a következő laboratóriumi leletek bármelyike ​​található:

   • a vér hemoglobin tartalma < 80 g/l;
   • a leukociták száma a vérben < 3,0 × 109/l;
   • a vérlemezkék száma < 100 × 109/l;
   • a neutrofilek száma a vérben < 2 × 109/l;
   • Az AST- és ALT-szint ≥ 1,5 × a laboratóriumban jóváhagyott ULN;
   • szérum kreatinin ≥ 1,7 × ULN, laboratóriumban jóváhagyva.
9. Pozitív terhességi vizeletvizsgálat nőknél a szűréskor (a tesztet nem végzik el olyan nőknél, akik legalább 2 éve menopauzában vannak, vagy akik műtéti sterilizáláson estek át; ezen állapotok bármelyikét dokumentálni kell).
10. Megerősített diagnózis vagy bármilyen más jellegű súlyos immunhiány kórtörténete.
11. HIV-fertőzés, hepatitis B, C diagnózisa.
12. A tuberkulózis diagnózisa, beleértve az anamnézisben szereplő tuberkulózist is.
13. A tuberkulózis látens formái (pozitív Diaskintest® vagy a QuantiFERON®-TB Gold teszt vagy a T-SPOT.TB teszt pozitív eredménye, a tüdőtuberkulózis radiológiai jeleinek hiányában).
14. A kórelőzményben vagy a jelenlegi herpes zosterben.
15. Dokumentált bárányhimlő kevesebb, mint 30 nappal az ICF aláírása előtt.
16. Más krónikus fertőzés (pl. invazív mycosis, histoplasmosis stb.) igazolt diagnózisa, amely a Vizsgáló véleménye szerint növelheti a fertőzéses szövődmények kockázatát.