En to-trins undersøgelse af effektivitet, sikkerhed, farmakokinetik, farmakodynamik og immunogenicitet af forskellige doser af Levilimab, når det administreres intravenøst ​​og subkutant til raske forsøgspersoner og forsøgspersoner med aktiv reumatoid arthritis

Inklusionskriterier (trin 1):

1. Underskrevet informeret samtykkeformular for deltagelse i undersøgelsen.
2. Malegender.
3. Alder 18-45 inklusive på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
4. Sund status bekræftet af historie, fysisk undersøgelse og laboratorieparametre.
5. Fraværet af en historie og tegn på alkoholmisbrug eller stofmisbrug på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF, og en negativ alkoholspytscreeningstest i kombination med en negativ urinstoftest.
6. Emnets evne til at følge protokolprocedurerne, ifølge efterforskeren.
7. Forsøgspersonens og deres seksuelle partneres parathed til at bruge pålidelige svangerskabsforebyggende foranstaltninger fra datoen for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring i hele undersøgelsesperioden og i 4 uger efter administrationen af ​​forsøgsproduktet. Dette krav gælder ikke for forsøgspersoner og deres partnere, der har gennemgået operativ sterilisation, eller kvindelige partnere til en forsøgsperson, der har været i overgangsalderen i mere end 2 år.
8. Beredskab til ikke at drikke alkohol inden for 24 timer før og 70 dage efter administration af forsøgsproduktet.

Inklusionskriterier (fase 2):

1. Underskrevet ICF for deltagelse i undersøgelsen.
2. Mænd og kvinder i alderen ≥ 18 år på ICF's signeringsdag.
3. Reumatoid arthritis, der opfylder ACR 2010-kriterierne, bekræftet ikke mindre end 24 uger før ICF's underskriftsdato. I tilfælde af, at en forsøgsperson er blevet diagnosticeret med leddegigt i overensstemmelse med ACR 1987-kriterierne, skal læge-investigator bekræfte diagnosen i overensstemmelse med ACR 2010-kriterierne i screeningsperioden, med denne information inkluderet i den primære dokumentation, hvis dette er ikke gjort tidligere og er ikke dokumenteret.
4. Methotrexatbehandling i løbet af de 12 uger forud for ICF's underskriftsdato.
5. Brug af methotrexat i en stabil dosis i løbet af de 4 uger forud for ICF-signeringsdatoen (methotrexat-dosis bør være 15-25 mg pr. uge, methotrexat-dosis på 10 mg kan anvendes i tilfælde af intolerance/toksicitet af en højere dosis).
6. Fejl ved methotrexat ved brug i de 12 uger før ICF's underskriftsdato (ifølge investigator).
7. Antal hævede led ≥ 6 (ud af 66); ømme ledtal ≥ 6 (ud af 68).
8. Tilstedeværelsen af ​​mindst et af tre kriterier: 1) CRP ≥ 10 mg/L, 2) ESR ≥ 28 mm/h (Westergren-metoden/kapillærfotometri), 3) morgenstivhed, der varer længere end 45 minutter.
9. Emnets evne til at følge protokolprocedurerne, ifølge efterforskeren.
10. Forsøgspersonens og deres seksuelle partneres parathed til at bruge pålidelige svangerskabsforebyggende foranstaltninger fra datoen for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring i hele undersøgelsesperioden og i 4 uger efter administrationen af ​​den sidste dosis af forsøgsproduktet. Dette krav gælder ikke for forsøgspersoner og deres partnere, der har gennemgået operativ sterilisation, eller kvinder, der har været i overgangsalderen i mere end 2 år.

Ekskluderingskriterier (trin 1):

1. En historie med behandling med produkter, der indeholder monoklonale antistoffer mod interleukin 6 eller dets receptor.
2. Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner (angioneurotisk ødem, anafylaksi eller multipel lægemiddelallergi).
3. Kendt allergi eller intolerance over for monoklonale antistoflægemidler (murine, kimære, humaniserede eller fuldstændigt humane) eller andre komponenter i undersøgelsesproduktet.
4. Større operation inden for 30 dage før underskrivelsen af ​​ICF.
5. Alvorlige infektioner (inklusive dem, der krævede hospitalsindlæggelse eller parenterale antibakterielle, antivirale, antimykotiske eller antiprotozoale midler) inden for 6 måneder før underskrivelse af ICF.
6. Brug af systemiske antibakterielle, antivirale, antimykotiske eller antiprotozoale midler inden for 2 måneder før underskrivelse af ICF.
7. Mere end 4 episoder med luftvejsinfektioner i løbet af de sidste 6 måneder før underskrivelse af ICF.
8. Umulighed at indsætte et venekateter til blodprøvetagning (f.eks. på grund af hudsygdom på venepunktursteder).
9. En historie med feber over 40 °C.
10. En historie med øgede niveauer af levertransaminaser over 2,5 x ULN.
11. Epileptiske anfald, en historie med anfald.
12. Depression, selvmordstanker/forsøg ved screeningen eller i historikken.
13. Regelmæssig oral eller parenteral administration af alle lægemidler, herunder håndkøbslægemidler, vitaminer og kosttilskud, inden for mindre end 2 uger før underskrivelse af ICF.
14. Brug af lægemidler, herunder håndkøbslægemidler, med udtalt effekt på hæmodynamik, leverfunktion mv (barbiturater, omeprazol, cimetidin mv.) inden for 30 dage før underskrivelse af ICF.
15. Brug af lægemidler, der påvirker immunstatus (cytokiner og deres inducere, glukokortikoidhormoner osv.) inden for 2 måneder før underskrivelse af ICF.
16. BCG-vaccination, vaccination med levende svækkede vacciner og med eventuelle andre vacciner inden for henholdsvis 12, 8 og 4 uger før underskrivelse af ICF samt under screening.
17. Standard laboratorie- og undersøgelsesabnormiteter.
18. Ryger over 10 cigaretter om dagen.
19. Indtagelse af mere end 10 enheder alkohol om ugen (1 enhed alkohol svarer til ½ L øl, 200 mL vin eller 50 mL spiritus) eller en historie med alkoholisme, stofmisbrug eller stofmisbrug.
20. Donation af 450 ml eller mere blod eller plasma inden for 2 måneder før underskrivelse af ICF.
21. Deltagelse i kliniske forsøg med lægemidler inden for 2 måneder før underskrivelse af ICF eller samtidig deltagelse i andre kliniske forsøg.
22. Tidligere deltagelse i det samme kliniske forsøg (eksklusive forsøgspersoner, der droppede ud ved screening og ikke modtog IP).

Ekskluderingskriterier (stadie 2):

1. Tidligere eksponering for tocilizumab eller andre monoklonale antistoffer mod interleukin 6/interleukin 6 receptoren.
2. Tidligere behandling med Janus kinasehæmmere.
3. Tidligere eksponering for rituximab eller andre produkter, der forårsager udtømning eller undertrykkelse af B-celleaktivitet.
4. Feltys syndrom (uanset form).
5. Fagets funktionelle status er klasse IV i henhold til ACR 1991 klassifikationen.
6. Kendt allergi eller intolerance over for enhver komponent i undersøgelseslægemidlet.

7. Samtidig behandling med følgende produkter:

   • behovet for prednisolon eller tilsvarende ved en oral dosis på mere end 10 mg/dag;
   • behovet for oral prednisolon eller tilsvarende i en dosis på ≤10 mg/dag, hvis denne dosis ikke var stabil i løbet af de sidste 4 uger før underskrivelse af ICF (patienter, der fik topiske glukokortikoider kan inkluderes i undersøgelsen);
   • behovet for brug af NSAID, hvis NSAID-dosis ikke var stabil i løbet af de sidste 4 uger før underskrivelse af ICF (de patienter, der lejlighedsvis fik NSAID for feber eller allergisk syndrom i tilfælde af interkurrente sygdomme, kan inkluderes);
   • brugen af ​​alkyleringsmidler til enhver tid inden for 12 måneder før underskrivelse af ICF;
   • intraartikulær administration af glukokortikoider inden for 4 uger før underskrivelse af ICF;
   • vaccination med levende eller svækkede vacciner til enhver tid inden for 8 uger før underskrivelse af ICF;
   • brug af leflunomid inden for 8 uger før underskrivelse af ICF;
   • behandling med TNF-α-hæmmere eller T-celle-co-stimuleringsblokkere inden for 8 uger før underskrivelse af ICF.

8. Patienter med nogen af ​​følgende laboratoriefund ved screening:

   • indholdet af hæmoglobin i blodet < 80 g/L;
   • antallet af leukocytter i blodet < 3,0 × 109/L;
   • antallet af blodplader i blodet < 100 × 109/L;
   • antallet af neutrofiler i blodet < 2 × 109/L;
   • AST- og ALAT-niveauer ≥ 1,5 × ULN godkendt i laboratoriet;
   • serumkreatinin ≥ 1,7 × ULN godkendt i laboratoriet.
9. Positiv graviditetsurintest hos kvinder ved screening (testen udføres ikke hos kvinder, der har været i overgangsalderen i mindst 2 år, eller som har gennemgået operativ sterilisation; nogen af ​​disse tilstande skal dokumenteres).
10. En bekræftet diagnose eller en historie med alvorlig immundefekt af enhver anden art.
11. Diagnose af HIV-infektion, hepatitis B, C.
12. Diagnose af tuberkulose, herunder en historie med tuberkulose.
13. Latente former for tuberkulose (positiv Diaskintest® eller positivt resultat af QuantiFERON®-TB Gold-testen eller T-SPOT.TB-testen, i fravær af radiografiske tegn på lungetuberkulose).
14. En historie med eller nuværende herpes zoster.
15. Dokumenteret skoldkopper inden for mindre end 30 dage før underskrivelse af ICF.
16. Den bekræftede diagnose af en anden kronisk infektion (f.eks. invasive mykoser, histoplasmose osv.), som kan øge risikoen for infektiøse komplikationer efter Investigators mening.