Une étude en deux étapes de l'efficacité, de l'innocuité, de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamique et de l'immunogénicité de diverses doses de Levilimab lorsqu'il est administré par voie intraveineuse et sous-cutanée à des sujets sains et à des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde active

Critères d'inclusion (étape 1):

1. Formulaire de consentement éclairé signé pour la participation à l'étude.
2. Sexe masculin.
3. 18-45 ans inclus au moment de la signature de l'ICF.
4. État de santé confirmé par les antécédents, l'examen physique et les paramètres de laboratoire.
5. L'absence d'antécédents et de signes d'abus d'alcool ou de toxicomanie au moment de la signature de l'ICF, et un test de dépistage de l'alcool salivaire négatif en combinaison avec un test de dépistage urinaire négatif.
6. La capacité du sujet à suivre les procédures du protocole, selon l'enquêteur.
7. La disposition du sujet et de ses partenaires sexuels en âge de procréer à utiliser des mesures contraceptives fiables à compter de la date de signature du formulaire de consentement éclairé tout au long de la période d'étude et pendant 4 semaines après l'administration du produit expérimental. Cette exigence ne s'applique pas aux sujets et à leurs partenaires ayant subi une stérilisation opératoire ni aux partenaires féminines d'un sujet ménopausé depuis plus de 2 ans.
8. Être prêt à ne pas boire d'alcool dans les 24 heures précédant et 70 jours après l'administration du produit expérimental.

Critères d'inclusion (étape 2):

1. ICF signé pour la participation à l'étude.
2. Hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans le jour de la signature de l'ICF.
3. Polyarthrite rhumatoïde répondant aux critères ACR 2010, confirmée au moins 24 semaines avant la date de signature de l'ICF. Dans le cas où un sujet a reçu un diagnostic de polyarthrite rhumatoïde conformément aux critères ACR 1987, le médecin-investigateur doit confirmer le diagnostic conformément aux critères ACR 2010 pendant la période de dépistage, cette information étant incluse dans la documentation primaire, si cela n'a pas été fait auparavant et n'est pas documenté.
4. Traitement au méthotrexate au cours des 12 semaines précédant la date de signature de l'ICF.
5. Utilisation de méthotrexate à dose stable pendant les 4 semaines précédant la date de signature de l'ICF (la dose de méthotrexate doit être de 15 à 25 mg par semaine, une dose de méthotrexate de 10 mg peut être utilisée en cas d'intolérance/toxicité d'une dose plus élevée).
6. Échec du méthotrexate lorsqu'il est utilisé au cours des 12 semaines précédant la date de signature de l'ICF (selon l'investigateur).
7. Nombre d'articulations enflées ≥ 6 (sur 66 ); nombre d'articulations douloureuses ≥ 6 (sur 68).
8. La présence d'au moins un des trois critères : 1) CRP ≥ 10 mg/L, 2) VS ≥ 28 mm/h (méthode Westergren / photométrie capillaire), 3) raideur matinale qui dure plus de 45 minutes.
9. La capacité du sujet à suivre les procédures du protocole, selon l'enquêteur.
10. La disposition du sujet et de ses partenaires sexuels en âge de procréer à utiliser des mesures contraceptives fiables à compter de la date de signature du formulaire de consentement éclairé tout au long de la période d'étude et pendant 4 semaines après l'administration de la dernière dose du produit expérimental. Cette exigence ne s'applique pas aux sujets et à leurs partenaires qui ont subi une stérilisation opératoire ou aux femmes ménopausées depuis plus de 2 ans.

Critères d'exclusion (étape 1) :

1. Un antécédent de traitement avec les produits contenant des anticorps monoclonaux dirigés contre l'interleukine 6 ou son récepteur.
2. A Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères (œdème de Quincke, anaphylaxie ou allergie médicamenteuse multiple).
3. Allergie ou intolérance connue aux anticorps monoclonaux (murins, chimériques, humanisés ou entièrement humains) ou à tout autre composant du produit expérimental.
4. Chirurgie majeure dans les 30 jours précédant la signature de l'ICF.
5. Infections graves (y compris celles qui ont nécessité une hospitalisation ou des agents parentéraux antibactériens, antiviraux, antimycosiques ou antiprotozoaires) dans les 6 mois précédant la signature de l'ICF.
6. Utilisation d'agents antibactériens, antiviraux, antimycosiques ou antiprotozoaires systémiques dans les 2 mois précédant la signature de l'ICF.
7. Plus de 4 épisodes d'infections respiratoires au cours des 6 derniers mois avant la signature de l'ICF.
8. Impossibilité d'insérer un cathéter veineux pour le prélèvement sanguin (par exemple, en raison d'une maladie de la peau au niveau des sites de ponction veineuse).
9. Antécédents de fièvre supérieure à 40 °C.
10. Antécédents d'augmentation des taux de transaminases hépatiques au-dessus de 2,5 x LSN.
11. Les crises d'épilepsie, une histoire de crises.
12. Dépression, idées/tentatives suicidaires au dépistage ou dans l'anamnèse.
13. Administration régulière par voie orale ou parentérale de tout médicament, y compris les médicaments en vente libre, les vitamines et les compléments alimentaires, dans un délai inférieur à 2 semaines avant la signature de l'ICF.
14. Utilisation de médicaments, y compris en vente libre, ayant un effet prononcé sur l'hémodynamique, la fonction hépatique, etc. (barbituriques, oméprazole, cimétidine, etc.) dans les 30 jours précédant la signature de l'ICF.
15. Utilisation de médicaments affectant le statut immunitaire (cytokines et leurs inducteurs, hormones glucocorticoïdes, etc.) dans les 2 mois précédant la signature de l'ICF.
16. Vaccination par le BCG, vaccination avec des vaccins vivants atténués et avec tout autre vaccin dans les 12, 8 et 4 semaines avant la signature de l'ICF, respectivement, ainsi que pendant le dépistage.
17. Anomalies standard de laboratoire et d'investigation.
18. Fumer plus de 10 cigarettes par jour.
19. Consommation de plus de 10 unités d'alcool par semaine (1 unité d'alcool équivaut à ½ L de bière, 200 mL de vin ou 50 mL de spiritueux) ou antécédents d'alcoolisme, de toxicomanie ou d'abus de drogues.
20. Don de 450 ml ou plus de sang ou de plasma dans les 2 mois précédant la signature de l'ICF.
21. Participation à des essais cliniques de médicaments dans les 2 mois précédant la signature de l'ICF ou participation simultanée à d'autres essais cliniques.
22. Participation antérieure au même essai clinique (à l'exclusion des sujets qui ont abandonné lors du dépistage et n'ont pas reçu l'IP).

Critères d'exclusion (étape 2) :

1. Exposition antérieure au tocilizumab ou à d'autres anticorps monoclonaux dirigés contre le récepteur de l'interleukine 6/interleukine 6.
2. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de Janus kinase.
3. Exposition antérieure au rituximab ou à d'autres produits qui provoquent une déplétion ou une suppression de l'activité des lymphocytes B.
4. Syndrome de Felty (quelle que soit sa forme).
5. Le statut fonctionnel du sujet est de classe IV selon la classification ACR 1991.
6. Allergie ou intolérance connue à l'un des composants du médicament à l'étude.

7. Traitement concomitant avec les produits suivants :

   • le besoin de prednisolone ou son équivalent à une dose orale supérieure à 10 mg/jour ;
   • la nécessité de prednisolone per os ou son équivalent à une dose ≤ 10 mg/jour si cette dose n'était pas stable au cours des 4 dernières semaines précédant la signature de l'ICF (les patients ayant reçu des glucocorticoïdes topiques peuvent être inclus dans l'étude) ;
   • la nécessité d'utiliser des AINS si la dose d'AINS n'était pas stable au cours des 4 dernières semaines précédant la signature de l'ICF (les patients ayant reçu occasionnellement des AINS pour fièvre ou syndrome allergique en cas de maladies intercurrentes peuvent être inclus) ;
   • l'utilisation d'agents alkylants à tout moment dans les 12 mois précédant la signature de l'ICF ;
   • administration intra-articulaire de glucocorticoïdes dans les 4 semaines précédant la signature de l'ICF ;
   • vaccination avec des vaccins vivants ou atténués à tout moment dans les 8 semaines précédant la signature de l'ICF ;
   • l'utilisation du léflunomide dans les 8 semaines précédant la signature de l'ICF ;
   • thérapie avec des inhibiteurs du TNF-α ou des bloqueurs de co-stimulation des lymphocytes T dans les 8 semaines précédant la signature de l'ICF.

8. Patients présentant l'un des résultats de laboratoire suivants lors du dépistage :

   • la teneur en hémoglobine dans le sang < 80 g/L ;
   • le nombre de leucocytes dans le sang < 3,0 × 109/L ;
   • le nombre de plaquettes dans le sang < 100 × 109/L ;
   • le nombre de neutrophiles dans le sang < 2 × 109/L ;
   • Niveaux d'AST et d'ALT ≥ 1,5 × LSN approuvés en laboratoire ;
   • créatinine sérique ≥ 1,7 × LSN approuvée au laboratoire.
9. Test urinaire de grossesse positif chez les femmes lors du dépistage (le test n'est pas effectué chez les femmes ménopausées depuis au moins 2 ans ou qui ont subi une stérilisation chirurgicale ; chacune de ces conditions doit être documentée).
10. Un diagnostic confirmé ou des antécédents d'immunodéficience sévère de toute autre nature.
11. Diagnostic d'infection à VIH, hépatite B, C.
12. Diagnostic de tuberculose, y compris antécédents de tuberculose.
13. Formes latentes de tuberculose (positif au Diaskintest® ou résultat positif au test QuantiFERON®-TB Gold ou au test T-SPOT.TB, en l'absence de signes radiographiques de tuberculose pulmonaire).
14. Un antécédent ou un zona actuel.
15. Varicelle documentée moins de 30 jours avant la signature de l'ICF.
16. Le diagnostic confirmé d'une autre infection chronique (par exemple, mycoses invasives, histoplasmose, etc.), qui peut augmenter le risque de complications infectieuses de l'avis de l'investigateur.