Um estudo em duas etapas da eficácia, segurança, farmacocinética, farmacodinâmica e imunogenicidade de várias doses de Levilimabe quando administrado por via intravenosa e subcutânea a indivíduos saudáveis ​​e indivíduos com artrite reumatóide ativa

Critérios de inclusão (etapa 1):

1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado para participação no estudo.
2. Sexo masculino.
3. Idade 18-45 inclusive no momento da assinatura do ICF.
4. Estado saudável confirmado pela história, exame físico e parâmetros laboratoriais.
5. Ausência de histórico e sinais de abuso de álcool ou dependência de substâncias no momento da assinatura do TCLE, e teste de triagem de saliva de álcool negativo em combinação com teste de drogas de urina negativo.
6. A capacidade do sujeito de seguir os procedimentos do Protocolo, de acordo com o Investigador.
7. A prontidão do sujeito e de seus parceiros sexuais com potencial para engravidar de usar medidas contraceptivas confiáveis ​​a partir da data de assinatura do formulário de consentimento informado durante todo o período do estudo e por 4 semanas após a administração do produto sob investigação. Este requisito não se aplica aos sujeitos e seus parceiros que foram submetidos à esterilização cirúrgica ou às parceiras de um sujeito que está na menopausa há mais de 2 anos.
8. Prontidão para não ingerir bebidas alcoólicas nas 24 horas anteriores e 70 dias após a administração do produto experimental.

Critérios de inclusão (fase 2):

1. Assinado TCLE para participação no estudo.
2. Homens e mulheres com idade ≥ 18 anos no dia da assinatura do TCLE.
3. Artrite reumatóide que atende aos critérios do ACR 2010, confirmada pelo menos 24 semanas antes da data de assinatura do ICF. Caso um indivíduo tenha sido diagnosticado com artrite reumatóide de acordo com os critérios ACR 1987, o médico-investigador deve confirmar o diagnóstico de acordo com os critérios ACR 2010 durante o período de triagem, com essa informação incluída na documentação primária, se isso não foi feito anteriormente e não está documentado.
4. Terapia com metotrexato durante as 12 semanas anteriores à data de assinatura do ICF.
5. Uso de metotrexato em dose estável durante as 4 semanas anteriores à data de assinatura do TCLE (a dose de metotrexato deve ser de 15-25 mg por semana, pode-se usar a dose de metotrexato de 10 mg em caso de intolerabilidade/toxicidade de uma dose maior).
6. Falha do metotrexato quando usado nas 12 semanas anteriores à data de assinatura do ICF (de acordo com o Investigador).
7. Contagem de articulações inchadas ≥ 6 (em 66); contagem de juntas doloridas ≥ 6 (em 68).
8. A presença de pelo menos um dos três critérios: 1) PCR ≥ 10 mg/L, 2) VHS ≥ 28 mm/h (método de Westergren/fotometria capilar), 3) rigidez matinal superior a 45 minutos.
9. A capacidade do sujeito de seguir os procedimentos do Protocolo, de acordo com o Investigador.
10. A prontidão do sujeito e de seus parceiros sexuais com potencial para engravidar em usar medidas contraceptivas confiáveis ​​a partir da data de assinatura do termo de consentimento informado durante todo o período do estudo e por 4 semanas após a administração da última dose do produto sob investigação. Este requisito não se aplica aos indivíduos e seus parceiros que foram submetidos à esterilização cirúrgica ou mulheres que estão na menopausa há mais de 2 anos.

Critérios de Exclusão (Estágio 1):

1. Uma história de tratamento com produtos contendo anticorpos monoclonais para a interleucina 6 ou seu receptor.
2. História de reações graves de hipersensibilidade (edema angioneurótico, anafilaxia ou alergia a múltiplos medicamentos).
3. Alergia ou intolerância conhecida a drogas de anticorpos monoclonais (murino, quimérico, humanizado ou totalmente humano) ou quaisquer outros componentes do produto sob investigação.
4. Cirurgia de grande porte até 30 dias antes da assinatura do TCLE.
5. Infecções graves (incluindo aquelas que exigiram hospitalização ou agentes antibacterianos, antivirais, antimicóticos ou antiprotozoários parenterais) dentro de 6 meses antes de assinar o TCLE.
6. Uso de agentes antibacterianos, antivirais, antimicóticos ou antiprotozoários sistêmicos até 2 meses antes da assinatura do TCLE.
7. Mais de 4 episódios de infecções respiratórias nos últimos 6 meses antes de assinar o TCLE.
8. Impossibilidade de inserir um cateter venoso para coleta de sangue (por exemplo, devido a doença de pele nos locais de punção venosa).
9. História de febre acima de 40°C.
10. Uma história de aumento dos níveis de transaminases hepáticas acima de 2,5 x LSN.
11. Crises epilépticas, história de convulsões.
12. Depressão, ideações/tentativas de suicídio na triagem ou na história.
13. Administração oral ou parenteral regular de quaisquer medicamentos, incluindo medicamentos de venda livre, vitaminas e suplementos dietéticos, em menos de 2 semanas antes da assinatura do TCLE.
14. Uso de medicamentos, incluindo medicamentos de venda livre, com efeito pronunciado na hemodinâmica, função hepática, etc. (barbitúricos, omeprazol, cimetidina, etc.) nos 30 dias anteriores à assinatura do TCLE.
15. Uso de medicamentos que afetem o estado imunológico (citocinas e seus indutores, hormônios glicocorticóides, etc.) nos 2 meses anteriores à assinatura do TCLE.
16. Vacinação com BCG, vacinação com vacinas vivas atenuadas e com quaisquer outras vacinas dentro de 12, 8 e 4 semanas antes da assinatura do TCLE, respectivamente, bem como durante a triagem.
17. Anormalidades laboratoriais e de investigação padrão.
18. Fumar mais de 10 cigarros por dia.
19. Consumo de mais de 10 unidades de álcool por semana (1 unidade de álcool equivale a ½ L de cerveja, 200 mL de vinho ou 50 mL de destilados) ou história de alcoolismo, dependência de drogas ou abuso de drogas.
20. Doação de 450 mL ou mais de sangue ou plasma nos 2 meses anteriores à assinatura do TCLE.
21. Participação em ensaios clínicos de medicamentos até 2 meses antes da assinatura do TCLE ou participação concomitante em outros ensaios clínicos.
22. Participação anterior no mesmo ensaio clínico (excluindo indivíduos que desistiram na triagem e não receberam o IP).

Critérios de Exclusão (Estágio 2):

1. Exposição prévia a tocilizumabe ou outros anticorpos monoclonais para o receptor de interleucina 6/interleucina 6.
2. Terapia anterior com inibidores de Janus quinase.
3. Exposição prévia a rituximabe ou outros produtos que causam depleção ou supressão da atividade das células B.
4. Síndrome de Felty (independentemente da forma).
5. O estado funcional do sujeito é classe IV de acordo com a classificação ACR 1991.
6. Alergia ou intolerância conhecida a qualquer componente do medicamento do estudo.

7. Tratamento concomitante com os seguintes produtos:

   • a necessidade de prednisolona ou equivalente em dose oral superior a 10 mg/dia;
   • a necessidade de prednisolona oral ou equivalente na dose ≤10 mg/dia se esta dose não estiver estável nas últimas 4 semanas antes da assinatura do TCLE (podem ser incluídos no estudo pacientes que receberam glicocorticoides tópicos);
   • a necessidade de uso de AINE se a dose de AINE não estiver estável nas últimas 4 semanas antes da assinatura do TCLE (podem ser incluídos os pacientes que ocasionalmente receberam AINEs para febre ou síndrome alérgica em caso de doenças intercorrentes);
   • o uso de agentes alquilantes a qualquer momento dentro de 12 meses antes da assinatura do TCLE;
   • administração intra-articular de glicocorticoides até 4 semanas antes da assinatura do TCLE;
   • vacinação com vacinas vivas ou atenuadas a qualquer momento dentro de 8 semanas antes da assinatura do TCLE;
   • o uso de leflunomida até 8 semanas antes da assinatura do TCLE;
   • terapia com inibidores de TNF-α ou bloqueadores de coestimulação de células T dentro de 8 semanas antes de assinar o TCLE.

8. Pacientes com qualquer um dos seguintes achados laboratoriais na triagem:

   • o conteúdo de hemoglobina no sangue < 80 g/L;
   • o número de leucócitos no sangue < 3,0 × 109/L;
   • o número de plaquetas no sangue < 100 × 109/L;
   • o número de neutrófilos no sangue < 2 × 109/L;
   • Níveis de AST e ALT ≥ 1,5 × LSN aprovados em laboratório;
   • creatinina sérica ≥ 1,7 × LSN aprovado em laboratório.
9. Teste de urina de gravidez positivo em mulheres na triagem (o teste não é realizado em mulheres que estão na menopausa há pelo menos 2 anos ou que foram submetidas a esterilização cirúrgica; qualquer uma dessas condições deve ser documentada).
10. Diagnóstico confirmado ou história de imunodeficiência grave de qualquer outra natureza.
11. Diagnóstico de infecção por HIV, hepatite B, C.
12. Diagnóstico de tuberculose, incluindo história de tuberculose.
13. Formas latentes de tuberculose (diaskintest® positivo ou resultado positivo do teste QuantiFERON®-TB Gold ou teste T-SPOT.TB, na ausência de sinais radiográficos de tuberculose pulmonar).
14. Uma história ou herpes zoster atual.
15. Varicela documentada em menos de 30 dias antes de assinar o TCLE.
16. O diagnóstico confirmado de outra infecção crônica (por exemplo, micoses invasivas, histoplasmose, etc.), que pode aumentar o risco de complicações infecciosas na opinião do Investigador.