En tvåstegsstudie av effektivitet, säkerhet, farmakokinetik, farmakodynamik och immunogenicitet hos olika doser av Levilimab när det administreras intravenöst och subkutant till friska försökspersoner och försökspersoner med aktiv reumatoid artrit

Inklusionskriterier (steg 1):

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke för deltagande i studien.
2. Manligt kön.
3. Ålder 18-45 inklusive vid tidpunkten för undertecknandet av ICF.
4. Frisk status bekräftad av historia, fysisk undersökning och laboratorieparametrar.
5. Frånvaron av en historia och tecken på alkoholmissbruk eller drogberoende vid tidpunkten för undertecknandet av ICF, och ett negativt alkoholsalivscreeningtest i kombination med ett negativt urindrogtest.
6. Förmågan hos försökspersonen att följa protokollets förfaranden, enligt utredaren.
7. Beredskapen hos försökspersonen och deras sexuella partners med en fertil ålder att använda tillförlitliga preventivmedel från datumet för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke under hela studieperioden och i 4 veckor efter administreringen av prövningsprodukten. Detta krav gäller inte försökspersoner och deras partner som har genomgått operativ sterilisering eller kvinnliga partner till en försöksperson som har varit i klimakteriet i mer än 2 år.
8. Beredskap att inte dricka alkohol inom 24 timmar före och 70 dagar efter administreringen av prövningsprodukten.

Inklusionskriterier (steg 2):

1. Signerad ICF för deltagande i studien.
2. Män och kvinnor i åldern ≥ 18 år på ICFs signeringsdag.
3. Reumatoid artrit som uppfyller ACR 2010-kriterierna, bekräftad inte mindre än 24 veckor före ICF-signeringsdatumet. I händelse av att en patient har diagnostiserats med reumatoid artrit i enlighet med ACR 1987-kriterierna, måste läkaren-utredaren bekräfta diagnosen i enlighet med ACR 2010-kriterierna under screeningperioden, med denna information inkluderad i den primära dokumentationen, om detta har inte gjorts tidigare och är inte dokumenterat.
4. Metotrexatbehandling under de 12 veckorna före ICF-signeringsdatumet.
5. Användning av metotrexat i en stabil dos under de 4 veckorna före ICF-signeringsdatumet (metotrexatdosen bör vara 15-25 mg per vecka, metotrexatdosen på 10 mg kan användas vid intolerans/toxicitet av en högre dos).
6. Misslyckande med metotrexat vid användning under 12 veckor före ICF-signeringsdatumet (enligt utredaren).
7. Antal svullna leder ≥ 6 (av 66); antal ömma led ≥ 6 (av 68).
8. Förekomst av minst ett av tre kriterier: 1) CRP ≥ 10 mg/L, 2) ESR ≥ 28 mm/h (Westergren-metoden/kapillärfotometri), 3) morgonstelhet som varar längre än 45 minuter.
9. Förmågan hos försökspersonen att följa protokollets förfaranden, enligt utredaren.
10. Beredskapen hos försökspersonen och deras sexuella partners med en fertil ålder att använda tillförlitliga preventivmedel från datumet för undertecknandet av det informerade samtyckesformuläret under hela studieperioden och i 4 veckor efter administreringen av den sista dosen av prövningsprodukten. Detta krav gäller inte försökspersoner och deras partner som har genomgått operativ sterilisering eller kvinnor som har varit i klimakteriet i mer än 2 år.

Uteslutningskriterier (steg 1):

1. En historia av behandling med produkter som innehåller monoklonala antikroppar mot interleukin 6 eller dess receptor.
2. En historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner (angioneurotiskt ödem, anafylaxi eller multipel läkemedelsallergi).
3. Känd allergi eller intolerans mot monoklonala antikroppsläkemedel (murina, chimära, humaniserade eller helt mänskliga) eller andra komponenter i undersökningsprodukten.
4. Större operation inom 30 dagar före undertecknandet av ICF.
5. Allvarliga infektioner (inklusive de som krävde sjukhusvistelse eller parenterala antibakteriella, antivirala, antimykotiska eller antiprotozoala medel) inom 6 månader innan ICF undertecknades.
6. Användning av systemiska antibakteriella, antivirala, antimykotiska eller antiprotozoala medel inom 2 månader före undertecknande av ICF.
7. Mer än 4 episoder av luftvägsinfektioner under de senaste 6 månaderna innan ICF undertecknades.
8. Omöjlighet att föra in en venkateter för blodprovstagning (till exempel på grund av hudsjukdom vid venpunktionsställen).
9. En historia med feber över 40 °C.
10. En historia av ökade nivåer av levertransaminaser över 2,5 x ULN.
11. Epileptiska anfall, en historia av anfall.
12. Depression, självmordstankar/försök vid screening eller i historiken.
13. Regelbunden oral eller parenteral administrering av alla läkemedel, inklusive receptfria läkemedel, vitaminer och kosttillskott, inom mindre än 2 veckor innan ICF undertecknas.
14. Användning av läkemedel, inklusive receptfria läkemedel, med en uttalad effekt på hemodynamik, leverfunktion etc. (barbiturater, omeprazol, cimetidin etc.) inom 30 dagar före undertecknande av ICF.
15. Användning av läkemedel som påverkar immunstatusen (cytokiner och deras inducerare, glukokortikoidhormoner etc.) inom 2 månader före undertecknande av ICF.
16. BCG-vaccination, vaccination med levande försvagade vacciner och med eventuella andra vacciner inom 12, 8 respektive 4 veckor före undertecknande av ICF, samt under screening.
17. Vanliga laboratorie- och undersökningsavvikelser.
18. Röker över 10 cigaretter om dagen.
19. Konsumtion av mer än 10 enheter alkohol per vecka (1 enhet alkohol motsvarar ½ L öl, 200 mL vin eller 50 mL sprit) eller en historia av alkoholism, drogberoende eller drogmissbruk.
20. Donation av 450 ml eller mer blod eller plasma inom 2 månader före undertecknande av ICF.
21. Deltagande i kliniska prövningar av läkemedel inom 2 månader före undertecknande av ICF eller samtidigt deltagande i andra kliniska prövningar.
22. Tidigare deltagande i samma kliniska prövning (exklusive försökspersoner som hoppade av vid screening och inte fått IP).

Uteslutningskriterier (steg 2):

1. Tidigare exponering för tocilizumab eller andra monoklonala antikroppar mot interleukin 6/interleukin 6-receptorn.
2. Tidigare behandling med Janus kinashämmare.
3. Tidigare exponering för rituximab eller andra produkter som orsakar utarmning eller undertryckande av B-cellsaktivitet.
4. Feltys syndrom (oavsett form).
5. Ämnets funktionella status är klass IV enligt ACR 1991 klassificeringen.
6. Känd allergi eller intolerans mot någon komponent i studieläkemedlet.

7. Samtidig behandling med följande produkter:

   • behovet av prednisolon eller motsvarande vid en oral dos på mer än 10 mg/dag;
   • behovet av oralt prednisolon eller motsvarande i en dos på ≤10 mg/dag om denna dos inte var stabil under de senaste 4 veckorna före undertecknandet av ICF (patienter som fått topikala glukokortikoider kan inkluderas i studien);
   • behovet av NSAID-användning om NSAID-dosen inte var stabil under de senaste 4 veckorna före signering av ICF (patienter som ibland fick NSAID för feber eller allergiskt syndrom vid interkurrenta sjukdomar kan inkluderas);
   • användning av alkyleringsmedel när som helst inom 12 månader före undertecknandet av ICF;
   • intraartikulär administrering av glukokortikoider inom 4 veckor före undertecknande av ICF;
   • vaccination med levande eller försvagade vacciner när som helst inom 8 veckor före undertecknande av ICF;
   • användning av leflunomid inom 8 veckor före undertecknande av ICF;
   • behandling med TNF-α-hämmare eller T-cellssamstimuleringsblockerare inom 8 veckor före undertecknande av ICF.

8. Patienter med något av följande laboratoriefynd vid screening:

   • innehållet av hemoglobin i blodet < 80 g/L;
   • antalet leukocyter i blodet < 3,0 × 109/L;
   • antalet blodplättar i blodet < 100 × 109/L;
   • antalet neutrofiler i blodet < 2 × 109/L;
   • AST- och ALAT-nivåer ≥ 1,5 × ULN godkända i laboratoriet;
   • serumkreatinin ≥ 1,7 × ULN godkänt i laboratoriet.
9. Positivt graviditetsurintest på kvinnor vid screening (testet utförs inte på kvinnor som har varit i klimakteriet i minst 2 år eller som har genomgått operativ sterilisering; något av dessa tillstånd måste dokumenteras).
10. En bekräftad diagnos eller en historia av allvarlig immunbrist av någon annan karaktär.
11. Diagnos av HIV-infektion, hepatit B, C.
12. Diagnos av tuberkulos, inklusive en historia av tuberkulos.
13. Latenta former av tuberkulos (positivt Diaskintest® eller positivt resultat av QuantiFERON®-TB Gold-testet eller T-SPOT.TB-testet, i frånvaro av röntgenologiska tecken på lungtuberkulos).
14. En historia av eller aktuell herpes zoster.
15. Dokumenterade vattkoppor inom mindre än 30 dagar innan undertecknande av ICF.
16. Den bekräftade diagnosen av en annan kronisk infektion (till exempel invasiva mykoser, histoplasmos, etc.), som kan öka risken för smittsamma komplikationer enligt utredarens åsikt.